Badanie IBI343 u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz pisemny formularz świadomej zgody (ICF) oraz bądź chętny i zdolny do przestrzegania wizyt i powiązanych procedur przewidzianych w planie.
2. Potwierdzony histopatologicznie, nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub z przerzutami G/GEJ AC.
3. Część 1: Niepowodzenie lub nietolerancja leczenia ogólnoustrojowego stosowanego wcześniej platyny pierwszego rzutu + fluorouracylu + taksanu; Część 2: Poprzednie niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia ogólnoustrojowego pierwszego rzutu.
4. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na nowotwory lite RECIST v1.1, występuje co najmniej 1 mierzalna zmiana (brak wcześniejszej radioterapii). (Dokładny pomiar wyjściowy za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (preferowany dożylny środek kontrastowy) pokazuje, że jego średnica na długości wynosi ≥10 mm (z wyjątkiem węzłów chłonnych, krótka oś węzła chłonnego musi znajdować się ≥ 15 mm), średnica docelowej zmiany jest ≥2 razy większa od grubości warstwy obrazowej, a zmiana nadaje się do powtarzalnego i dokładnego pomiaru. Jeżeli zmiana zlokalizowana na wcześniej napromienianym obszarze wyraźnie wykazuje progresję spełniającą kryteria RECIST V1.1, zmianę można uznać za zmianę mierzalną).
5. Wiek ≥18 lat, bez ograniczeń płci.
6. Według statusu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynoszącego 0 lub 1.
7. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni.

8. Mają odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów:

   1. Rutyna krwi: ANC ≥ 1,5 × 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l; zawartość hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl. Osobnicy nie mogli otrzymać produktów krwiopochodnych (w tym czerwonej zawiesiny) w ciągu 7 dni przed pobraniem próbek krwi. , afereza płytek krwi, krioprecypitat itp.), erytropoetyna (EPO), czynnik stymulujący tworzenie kolonii G (czynnik stymulujący kolonie granulocytów, G-CSF) lub czynnik stymulujący kolonię granulocytów i makrofagów (czynnik stymulujący kolonię granulocytów i makrofagów, GM- leczenie CSF);
   2. Czynność wątroby: TBIL≤1,5×ULN (TBIL≤3×ULN jest dozwolone u pacjentów z zespołem Gilberta); ALT i AST u osób bez przerzutów do wątroby ≤2,5×GGN, ALT i AST u osób z przerzutami do wątroby ≤5×GGN; albumina ≥28 g/l;
   3. Czynność nerek: klirens kreatyniny ≥60 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta); białko w moczu <2+ lub 24h całkowite białko w moczu <1 g;
   4. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (dopuszczalne jest leczenie przeciwzakrzepowe, a funkcja krzepnięcia mieści się w powyższym zakresie).
9. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.
10. Patologiczny test tkanki potwierdził, że wynik *CLDN18.2 był dodatni.
11. CPS≥1.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestniczą w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, z wyłączeniem obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) badań klinicznych lub w fazie obserwacji przeżycia w badaniu interwencyjnym.
2. Należy poddać się leczeniu silnym inhibitorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymać ostatnie leczenie przeciwnowotworowe na 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku przeciwnowotworowego (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
4. Otrzymał radioterapię terapeutyczną lub paliatywną w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
5. Należy wszczepić stent do dróg żółciowych w ciągu 7 dni przed pierwszym zażyciem badanego leku.
6. Zaplanuj przyjęcie innego leczenia przeciwnowotworowego w okresie leczenia lekiem objętym tym badaniem [Radioterapia paliatywna jest dozwolona w celu łagodzenia objawów (takich jak ból) i nie wpływa na ocenę skuteczności].
7. Jakakolwiek żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub planowana w trakcie badania.
8. Przeszli poważną operację chirurgiczną (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię lub inną określoną przez badacza, z wyłączeniem biopsji igłowej) lub mają niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; lub planujesz poddać się poważnej operacji w okresie objętym badaniem. W celach paliatywnych dopuszczalne jest miejscowe leczenie chirurgiczne izolowanych zmian.
9. Występują toksyczności spowodowane wcześniejszym leczeniem, które nie powróciły do ​​stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE v5.0 przed pierwszym podaniem badanego leku (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia, pigmentacji i innych toksyczności, które nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa zgodnie z ocena badacza) Stan).
10. Czy w przeszłości występowała perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku, która nie została wyleczona po leczeniu chirurgicznym.
11. Obecność niedrożności odźwiernika i/lub utrzymujące się i powtarzające się wymioty (wymioty ≥ 3 razy w ciągu 24 godzin).
12. Układ pokarmowy [odnosi się do przewodu mięśniowego od jamy ustnej do kanału odbytu, obejmującego jamę ustną, gardło, przełyk, żołądek, jelito cienkie (dwunastnica, jelito czcze, jelito kręte), jelito grube (jelito ślepe, wyrostek robaczkowy, okrężnica, odbytnica) i odbyt kanałowy itp.] lub po wszczepieniu stentu dotchawiczego.
13. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. brak objawów neurologicznych, brak konieczności leczenia glikokortykosteroidami i przerzuty do mózgu ≤1,5 ​​cm) lub pacjenci ze stabilnymi objawami po leczeniu przerzutów do mózgu muszą spełniać wszystkie następujące kryteria, aby wziąć udział w badaniu: Brak śródmózgowia, przerzuty do mostu, móżdżku, opon mózgowo-rdzeniowych, rdzenia kręgowego lub rdzenia kręgowego; stan kliniczny pozostaje stabilny przez co najmniej 4 tygodnie, dowody kliniczne potwierdzają brak nowych lub rozwijających się przerzutów do mózgu, a kortykosteroidy przed pierwszą dawką badanego leku i leków przeciwdrgawkowych należy odstawić na co najmniej 2 tygodnie. Uwaga: Ośrodkowy układ nerwowy nie jest zmianą docelową.
14. Przerzuty do kości z ryzykiem paraplegii.
15. Śródmiąższowa choroba płuc wymagająca leczenia steroidami lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, niezakaźne zapalenie płuc, poważnie upośledzona czynność płuc lub niekontrolowana choroba płuc, taka jak zwłóknienie płuc, ciężkie popromienne zapalenie płuc, ostra choroba płuc Uraz itp. lub z podejrzeniem cierpią na powyższe choroby podczas badań przesiewowych.

16. Istnieją choroby niekontrolowane, takie jak:

    1. Występuje infekcja, która jest słabo kontrolowana i wymaga leczenia ogólnoustrojowymi lekami przeciwinfekcyjnymi (antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub lekami przeciwgrzybiczymi) w ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem badanego leku.
    2. Osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatni wynik przeciwciał HIV 1/2).
    3. Ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (definiowane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B, HBcAb), dodatnie i kopie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B Liczba ≥ 104 kopii/ml lub ≥ 2000 IU/ml lub ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu C [przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCVAb) dodatnie, RNA HCV > 103 kopii/ml]. Po leczeniu przeciwwirusowym nukleotydami do badania mogą zostać włączeni pacjenci spełniający powyższe kryteria, a także pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV, ale bez RNA.
    4. Aktywna infekcja Covid-19.
    5. Aktywna gruźlica płuc, aktualnie leczona przeciwgruźliczo lub w okresie 1 roku przed pierwszym podaniem badanego leku.
    6. Kiła czynna lub kiła utajona wymaga leczenia.
    7. Osoby z objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa II–IV według New York Heart Association), objawowymi lub źle kontrolowanymi arytmiami, odstępem QTc > 480 ms lub wrodzonym zespołem długiego/krótkiego QT lub wywiadem rodzinnym.
    8. Standaryzacja leczenia źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg).
    9. Guz nacieka lub uciska otaczające ważne struktury (takie jak duże naczynia krwionośne, tchawicę itp.) lub istnieje ryzyko wystąpienia przetoki żołądkowo-jelitowej/oddechowej.
    10. Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy, który jest objawowy i wymaga interwencji (np. drenażu).
    11. Żylaki przełyku lub żołądka wymagające natychmiastowej interwencji (np. opasania lub skleroterapii) lub uznane za obarczone podwyższonym ryzykiem krwawienia w oparciu o opinię badacza lub po konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem, z cechami nadciśnienia wrotnego (w tym pacjenci z powiększeniem śledziony w dniu badania obrazowe) lub przebyte krwawienie z żylaków należy poddać ocenie endoskopowej w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    12. Każde zagrażające życiu krwawienie lub krwawienie z przewodu pokarmowego/żylaków stopnia 3 lub 4 wymagające transfuzji, leczenia endoskopowego lub chirurgicznego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
    13. Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar naczyniowo-mózgowy, przejściowy atak niedokrwienny itp.
    14. Nowa lub niekontrolowana zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub jakakolwiek inna ciężka żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica wszczepialnego portu żylnego lub spowodowanego przez cewnik lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” żylną chorobę zakrzepowo-zatorową).
    15. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy, klasa B w skali Child-Pugh lub cięższa marskość wątroby.
    16. Ryzyko niedrożności lub perforacji jelit (m.in. ostre zapalenie uchyłków, ropień jamy brzusznej w wywiadzie) lub przebyta choroba zapalna jelit lub rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego, powikłana przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.
    17. Znaczące niedożywienie (w przypadku konieczności dożylnego podawania suplementu diety, zmniejszenie masy ciała o 5% w ciągu 1 miesiąca od podpisania formularza świadomej zgody lub zmniejszenie masy ciała o więcej niż 15% w ciągu 3 miesięcy lub zmniejszenie spożycia pokarmu) o 1/2 lub więcej w ciągu 1 tygodnia). Wyjątkiem będą przypadki, gdy niedożywienie zostało skorygowane na dłużej niż 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku.
    18. Inne ostre lub przewlekłe stany lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanych leków lub zakłócać interpretację wyników badania i które według uznania badacza spowodowałyby klasyfikację uczestnika jako niekwalifikującego się do wzięcia udziału w tym badaniu.
    19. Schorzenia neurologiczne, psychiatryczne lub społeczne, które wpływają na zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększają ryzyko działań niepożądanych lub wpływają na zdolność pacjenta do przedstawienia pisemnego ICF.

17. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących:

    • Wyleczony nowotwór złośliwy, brak znanej aktywnej choroby przez ≥2 lata przed włączeniem do badania i wyjątkowo niskie ryzyko nawrotu;
    • Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwa plama soczewicowata, które zostały odpowiednio leczone i bez cech nawrotu choroby;
    • Rak in situ, który został odpowiednio leczony i bez cech wznowy choroby.
18. Znana historia niedoborów odporności.
19. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
20. Długotrwałe stosowanie hormonów ogólnoustrojowych lub leków immunosupresyjnych, których nie zmniejsza się do dawek fizjologicznych lub które odstawia się na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki, z wyłączeniem: miejscowego leczenia steroidami w postaci wziewnej donosowej lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. wstrzyknięć dostawowych); Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dawce nieprzekraczającej 10 mg/dobę prednizonu lub jego równoważnej dawki fizjologicznej; Glikokortykoidy jako leki zapobiegawcze w przypadku reakcji alergicznych (np. leki przed tomografią komputerową) i leki zapobiegające wymiotom określone w protokole. Wymaga długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub innych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem kortykosteroidów wziewnych.
21. Osoby cierpiące na aktywne choroby autoimmunologiczne lub choroby zapalne [w tym nieswoiste zapalenie jelit (takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna itp.), celiakię, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), chorobę Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.] lub historia tej choroby w ciągu ostatnich 2 lat. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z bielactwem nabytym, łuszczycą, łysieniem lub chorobą Gravesa-Basedowa, którzy nie wymagają leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie terapii zastępczej hormonami tarczycy oraz cukrzycą typu 1, która wymaga jedynie insulinoterapii zastępczej. . Pacjenci, u których stwierdzono jedynie przeciwciała autoimmunologiczne, muszą, zgodnie z oceną badacza, potwierdzić, czy występuje choroba autoimmunologiczna.
22. Wcześniejsze leczenie koniugatami przeciwciało-lek na bazie inhibitorów topoizomerazy.
23. U pacjentów otrzymujących leczenie farmakologiczne występuje w wywiadzie alergia na odpowiednie leki lub preparaty.
24. W przypadku osób poddawanych leczeniu farmakologicznemu istnieją przeciwwskazania do stosowania odpowiednich leków.
25. W przypadku pacjentów otrzymujących leczenie farmakologiczne występowały w przeszłości działania niepożądane związane ze stosowaniem odpowiednich leków, które prowadziły do ​​trwałego odstawienia leku.
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
27. Inni badacze uważają, że nie kwalifikujesz się do udziału w tym badaniu.