Untersuchung von IBI343 bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magen-/gastroösophagealen Übergangs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie das schriftliche Einverständnisformular (ICF) und seien Sie bereit und in der Lage, die im Plan festgelegten Besuche und damit verbundenen Verfahren einzuhalten.
2. Histopathologisch bestätigtes inoperables lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes G/GEJ AC.
3. Teil 1: Versagen oder Unverträglichkeit der systemischen Behandlung mit Platin + Fluorouracil + Taxan, die zuvor als Erstlinientherapie erhalten wurde; Teil 2: Früheres Versagen oder Unverträglichkeit der systemischen Erstlinien-Standardbehandlung.
4. Gemäß den Response Evaluation Criteria for Solid Tumors RECIST v1.1 liegt mindestens 1 messbare Läsion vor (keine vorherige Strahlentherapie). (Eine genaue Messung zu Studienbeginn mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) (intravenöses Kontrastmittel wird bevorzugt) zeigt, dass sein langer Durchmesser ≥ 10 mm beträgt (außer bei Lymphknoten muss die kurze Achse des Lymphknotens ≥ sein). 15 mm), beträgt der Durchmesser der Zielläsion ≥ das 2-fache der Bildschichtdicke und die Läsion ist für eine wiederholte und genaue Messung geeignet. Wenn eine Läsion, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet, eindeutig eine Progression zeigt, die den RECIST V1.1-Kriterien entspricht, kann die Läsion als messbare Läsion betrachtet werden.
5. Alter ≥18 Jahre, keine Geschlechtsbeschränkung.
6. Gemäß dem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-Score von 0 oder 1.
7. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen.

8. Über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion verfügen:

   1. Blutuntersuchung: ANC ≥ 1,5 × 109/L; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L; Hämoglobingehalt ≥ 9,0 g/dl. Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Entnahme der Blutproben keine Blutprodukte (einschließlich roter Suspension) erhalten haben. , Thrombozytenapherese, Kryopräzipitat usw.), Erythropoetin (EPO), G-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, GM- CSF)-Behandlung;
   2. Leberfunktion: TBIL≤1,5×ULN (TBIL≤3×ULN ist für Patienten mit Gilbert-Syndrom zulässig); ALT und AST für Probanden ohne Lebermetastasen ≤2,5×ULN, ALT und AST für Probanden mit Lebermetastasen ≤5×ULN; Albumin ≥28 g/L;
   3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel); Urinprotein <2+ oder 24-Stunden-Gesamtharnprotein <1 g;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (Antikoagulanzientherapie ist zulässig und die Gerinnungsfunktion liegt innerhalb des oben genannten Bereichs) Probanden).
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der gesamten Behandlungsdauer und innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlungsdauer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
10. Der pathologische Gewebetest bestätigte, dass *CLDN18.2 positiv war.
11. CPS≥1.

Ausschlusskriterien:

1. Nehmen Sie an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil, mit Ausnahme von beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studien, oder an der Überlebens-Follow-up-Phase einer interventionellen Studie.
2. Erhalten Sie eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Erhalten Sie die letzte Antitumorbehandlung 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Antitumormedikament (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist).
4. Erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine therapeutische oder palliative Strahlentherapie.
5. Erhalten Sie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments eine Gallenstent-Implantation.
6. Planen Sie, während des Zeitraums der medikamentösen Behandlung in dieser Studie andere Antitumorbehandlungen zu erhalten [Palliative Strahlentherapie ist zur Linderung von Symptomen (z. B. Schmerzen) zulässig und hat keinen Einfluss auf die Bewertung der Wirksamkeit].
7. Jeder Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie geplant.
8. sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie oder andere vom Prüfer definierte, ausgenommen Nadelbiopsie) oder nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments haben; oder planen, sich während des Studienzeitraums einer größeren Operation zu unterziehen. Für palliative Zwecke ist die lokale chirurgische Behandlung isolierter Läsionen akzeptabel.
9. Es gibt durch frühere Behandlungen verursachte Toxizitäten, die sich vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht auf NCI CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1 erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit, Pigmentierung und anderen Toxizitäten, die gemäß der Richtlinie nicht als Sicherheitsrisiken gelten). Urteil des Ermittlers) Bedingung).
10. innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln haben, die nach einer chirurgischen Behandlung nicht geheilt wurden.
11. Vorliegen einer Pylorusobstruktion und/oder anhaltendes und wiederholtes Erbrechen (Erbrechen ≥ 3 Mal innerhalb von 24 Stunden).
12. Verdauungstrakt [bezieht sich auf den Muskelschlauch vom Mund zum Analkanal, einschließlich Mundhöhle, Rachen, Speiseröhre, Magen, Dünndarm (Zwölffingerdarm, Jejunum, Ileum), Dickdarm (Blinddarm, Blinddarm, Dickdarm, Rektum) und Anal Kanal usw.] oder nach endotrachealer Stentimplantation.
13. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem. Probanden mit asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, keine Notwendigkeit einer Glukokortikoidbehandlung und Hirnmetastasen ≤ 1,5 cm) oder Probanden mit stabilen Symptomen nach der Behandlung von Hirnmetastasen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können: Kein Mittelhirn, Pontin-, Kleinhirn-, Hirnhaut-, Mark- oder Rückenmarksmetastasen; Der klinische Status bleibt mindestens 4 Wochen lang stabil, die klinischen Beweise bestätigen, dass keine neuen oder sich ausdehnenden Hirnmetastasen vorliegen, und die Kortikosteroide werden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und des Antikonvulsivums für mindestens 2 Wochen abgesetzt. Hinweis: Das Zentralnervensystem ist keine Zielläsion.
14. Knochenmetastasen mit Querschnittslähmungsgefahr.
15. Interstitielle Lungenerkrankung, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, nichtinfektiöser Lungenentzündung, stark beeinträchtigter Lungenfunktion oder unkontrollierter Lungenerkrankung, wie Lungenfibrose, schwerer Strahlenpneumonitis, akuter Lungenerkrankung, Verletzung usw. oder Verdacht darauf wenn Sie während des Screenings an den oben genannten Erkrankungen leiden.

16. Es gibt unkontrollierte Krankheiten wie:

    1. Es liegt eine schlecht kontrollierte Infektion vor, die eine Behandlung mit systemischen Antiinfektiva (Antibiotika, antivirale Medikamente oder Antimykotika) innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordert.
    2. Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind (HIV 1/2-Antikörper positiv).
    3. Akute oder chronisch aktive Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (Hepatitis-B-Kernantikörper, HBcAb) positiv und Hepatitis-B-Virus-DNA-Kopien Anzahl ≥ 104 Kopien/ml oder ≥ 2000 IE/ml oder akute oder chronisch aktive Hepatitis C [Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCVAb) positiv, HCV-RNA > 103 Kopien/ml]. Nach einer antiviralen Nukleotidbehandlung dürfen sich niedrige Probanden, die die oben genannten Kriterien erfüllen, sowie HCV-Antikörper-positive, aber RNA-negative Probanden einschreiben.
    4. Aktive COVID-19-Infektion.
    5. Aktive Lungentuberkulose, die derzeit eine Tuberkulosebehandlung erhält oder innerhalb eines Jahres vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Tuberkulosebehandlung erhält.
    6. Eine aktive oder latente Syphilis erfordert eine Behandlung.
    7. Personen mit symptomatischer Herzinsuffizienz (Klasse II–IV der New York Heart Association), symptomatischen oder schlecht kontrollierten Arrhythmien, QTc-Intervall > 480 ms oder angeborenem langem/kurzem QT-Syndrom oder Familienanamnese.
    8. Standardisieren Sie die Behandlung von schlecht kontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg).
    9. Der Tumor dringt in umliegende wichtige Strukturen ein oder komprimiert diese (z. B. große Blutgefäße, Luftröhre usw.) oder es besteht die Gefahr einer Magen-Darm-/Atemwegsfistel.
    10. Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der symptomatisch ist und einen Eingriff (z. B. Drainage) erfordert.
    11. Ösophagus- oder Magenvarizen, die einen sofortigen Eingriff erfordern (z. B. Banding oder Sklerotherapie) oder bei denen nach Meinung des Prüfarztes oder in Absprache mit einem Gastroenterologen oder Hepatologen ein höheres Blutungsrisiko besteht, mit Anzeichen einer portalen Hypertonie (einschließlich Patienten mit Splenomegalie). bildgebende Untersuchungen) oder eine Vorgeschichte von Varizenblutungen müssen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer endoskopischen Untersuchung unterzogen werden.
    12. Jedes lebensbedrohliche Blutungsereignis oder Magen-Darm-/Varizenblutung 3. oder 4. Grades, das eine Transfusion, endoskopische oder chirurgische Behandlung erfordert, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    13. Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall, transitorischer ischämischer Attacke usw.
    14. Vorgeschichte einer neuen oder unkontrollierten tiefen Venenthrombose, einer Lungenembolie oder einer anderen schweren venösen Thromboembolie (implantierbare venöse Port- oder Katheter-Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose gilt nicht als „schwere“ venöse Thromboembolie).
    15. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder schwerere Zirrhose.
    16. Risiko eines Darmverschlusses oder einer Darmperforation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Divertikulitis, Bauchabszess in der Vorgeschichte) oder Vorgeschichte der folgenden Krankheiten: entzündliche Darmerkrankung oder ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion, kompliziert durch chronischen Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa usw.
    17. Erhebliche Unterernährung (wenn eine intravenöse Nahrungsergänzung erforderlich ist, ist das Gewicht innerhalb eines Monats seit Unterzeichnung der Einverständniserklärung um 5 % gesunken, oder das Gewicht ist innerhalb von 3 Monaten um mehr als 15 % gesunken oder die Nahrungsaufnahme wurde reduziert um die Hälfte oder mehr innerhalb einer Woche). Ausnahmen werden gemacht, wenn die Mangelernährung mehr als 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments behoben wurde.
    18. Andere akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundenen Risiken erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Ermessen des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Proband als nicht geeignet eingestuft wird an dieser Studie teilzunehmen.
    19. Neurologische, psychiatrische oder soziale Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen, das Risiko von Nebenwirkungen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, schriftliche ICF bereitzustellen.

17. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumoren, mit Ausnahme der folgenden:

    • Geheilte bösartige Erkrankung, seit ≥2 Jahren vor Studieneinschluss keine bekannte aktive Erkrankung und äußerst geringes Risiko eines erneuten Auftretens;
    • Nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna, der ausreichend behandelt wurde und keine Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit aufweist;
    • Carcinoma in situ, das ausreichend behandelt wurde und keine Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit aufweist.
18. Bekannte Vorgeschichte einer Immunschwäche.
19. Geschichte der allogenen Organtransplantation und der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
20. Langzeitanwendung systemischer Hormone oder Immunsuppressiva, die nicht auf physiologische Dosen reduziert oder 4 Wochen vor der ersten Dosis abgesetzt werden, ausgenommen: intranasale inhalative lokale Steroidbehandlung oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); Systemische Kortikosteroidbehandlung mit nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einer entsprechenden physiologischen Dosis; Glukokortikoide als vorbeugende Medikamente gegen allergische Reaktionen (z. B. Medikamente vor einer CT) und Medikamente zur Vorbeugung von Erbrechen, die im Protokoll aufgeführt sind. Erfordert langfristige systemische Kortikosteroide oder eine andere immunsuppressive Arzneimitteltherapie, ausgenommen inhalative Kortikosteroide.
21. Leiden an aktiven Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen [einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn usw.), Zöliakie, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis , Hypophysitis, Uveitis usw.] oder eine Vorgeschichte dieser Krankheit innerhalb der letzten 2 Jahre. Probanden mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigt, und Typ-1-Diabetes, die nur eine Insulinersatztherapie benötigen, können eingeschrieben werden. . Probanden, die nur positiv auf Autoimmunantikörper reagieren, müssen nach Einschätzung des Forschers bestätigen, ob eine Autoimmunerkrankung vorliegt.
22. Vorherige Behandlung mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten auf Basis von Topoisomerase-Inhibitoren.
23. Bei medikamentös behandelten Personen besteht in der Vorgeschichte eine Allergie gegen entsprechende Medikamente oder Präparate.
24. Für Personen, die eine medikamentöse Behandlung erhalten, bestehen Kontraindikationen für die entsprechenden Medikamente.
25. Bei Personen, die eine medikamentöse Behandlung erhielten, kam es in der Vergangenheit zu Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den entsprechenden Arzneimitteln, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führten.
26. Schwangere oder stillende weibliche Probanden.
27. Andere Forscher glauben, dass Sie nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt sind.