Исследование IBI343 у субъектов с распространенной аденокарциномой желудка/пищеводного перехода

Критерии включения:

1. Подпишите форму письменного информированного согласия (ICF) и будьте готовы и способны соблюдать посещения и связанные с ними процедуры, предусмотренные планом.
2. Гистопатологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический G/GEJ AC.
3. Часть 1: ранее получавшие препараты первой линии платина + фторурацил + таксан, неэффективность или непереносимость системного лечения; Часть 2: Неэффективность или непереносимость предыдущего системного стандартного лечения первой линии.
4. Согласно Критериям оценки ответа на солидные опухоли RECIST v1.1, имеется как минимум 1 измеримое поражение (отсутствие предшествующей лучевой терапии). (Точные измерения на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (предпочтительно внутривенное контрастное вещество) показывают, что его длинный диаметр составляет ≥10 мм (за исключением лимфатических узлов, короткая ось лимфатического узла должна быть ≥ 15 мм), диаметр целевого поражения в ≥2 раза превышает толщину среза изображения, и поражение пригодно для повторных и точных измерений. Если поражение, расположенное в ранее облученной области, явно демонстрирует прогрессирование, соответствующее критериям RECIST V1.1, поражение можно рассматривать как измеримое поражение).
5. Возраст ≥18 лет, без ограничений по полу.
6. Согласно статусу эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) балл 0 или 1.
7. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель.

8. Иметь адекватную функцию костного мозга и органов:

   1. Общий анализ крови: АНК ≥ 1,5 × 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л; содержание гемоглобина ≥ 9,0 г/дл. Субъекты не должны получать продукты крови (включая красную суспензию) в течение 7 дней до сбора образцов крови. , аферез тромбоцитов, криопреципитат и т. д.), эритропоэтин (ЭПО), G-колониестимулирующий фактор (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, GM- ЦСЖ) лечение;
   2. Функция печени: TBIL≤1,5×ULN (TBIL≤3×ULN разрешен для субъектов с синдромом Жильбера); АЛТ и АСТ для субъектов без метастазов в печень ≤2,5×ВГН, АЛТ и АСТ для субъектов с метастазами в печень ≤5×ВГН; альбумин ≥28 г/л;
   3. Функция почек: клиренс креатинина ≥60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта); белок мочи <2+ или общий белок мочи за 24 часа <1 г;
   4. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (антикоагулянтная терапия разрешена, а функция свертывания крови находится в пределах вышеуказанного диапазона).
9. Субъекты женского пола детородного возраста или субъекты мужского пола, партнерами которых являются женщины детородного возраста, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после периода лечения.
10. Тест на патологические ткани подтвердил, что *CLDN18.2 был положительным.
11. CPS≥1.

Критерий исключения:

1. Участвуют в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением обсервационных (неинтервенционных) клинических исследований или в фазе наблюдения за выживаемостью интервенционного исследования.
2. Получите лечение сильным ингибитором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата.
3. Получите последний противоопухолевый курс лечения за 4 недели до первого введения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полураспада противоопухолевого препарата (в зависимости от того, что короче).
4. Получали терапевтическую или паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
5. Получите имплантацию желчного стента в течение 7 дней перед первым приемом исследуемого препарата.
6. Запланируйте получение других противоопухолевых методов лечения в период лечения препаратом в этом исследовании [Паллиативная лучевая терапия разрешена с целью облегчения симптомов (например, боли) и не влияет на оценку эффективности].
7. Любая живая вакцина в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или запланированная во время исследования.
8. Перенесли обширную хирургическую операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию или другую, определенную исследователем, за исключением пункционной биопсии) или имели незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; или запланируйте серьезную операцию во время периода исследования. В паллиативных целях допускается местное хирургическое лечение изолированных поражений.
9. Имеются проявления токсичности, вызванные предыдущим лечением, которые не восстановились до уровня 0 или 1 по NCI CTCAE v5.0 до первого введения исследуемого препарата (исключая алопецию, утомляемость, пигментацию и другие токсичности, которые не считаются рисками для безопасности в соответствии с заключение следователя) Состояние).
10. Иметь в анамнезе перфорацию и/или свищ желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, которые не были вылечены после хирургического лечения.
11. Наличие обструкции привратника и/или упорная и многократная рвота (рвота ≥ 3 раз в течение 24 часов).
12. Пищеварительный тракт [относится к мышечной трубке от рта до анального канала, включая полость рта, глотку, пищевод, желудок, тонкую кишку (двенадцатиперстную, тощую, подвздошную кишку), толстую кишку (слепую кишку, аппендикс, ободочную, прямую кишку) и анальную кишку. канал и т. д.] или после имплантации эндотрахеального стента.
13. Симптоматические метастазы в ЦНС. Субъекты с бессимптомными метастазами в головной мозг (т. е. отсутствие неврологических симптомов, отсутствие необходимости в лечении глюкокортикоидами и метастазы в головной мозг размером ≤1,5 ​​см) или субъекты со стабильными симптомами после лечения метастазов в головной мозг должны соответствовать всем следующим критериям для участия в этом исследовании: отсутствие среднего мозга, метастазы в мостовой, мозжечковый, менингеальный, продолговатый или спинной мозг; клинический статус остается стабильным в течение как минимум 4 недель, клинические данные подтверждают отсутствие новых или расширяющихся метастазов в головной мозг, а прием кортикостероидов прекращается до приема первой дозы исследуемого препарата и противосудорожных препаратов в течение как минимум 2 недель. Примечание. Центральная нервная система не является мишенью поражения.
14. Метастазы в кости с риском параплегии.
15. Интерстициальное заболевание легких, требующее лечения стероидами, или интерстициальное заболевание легких в анамнезе, неинфекционная пневмония, серьезное нарушение функции легких или неконтролируемое заболевание легких, такое как легочный фиброз, тяжелый лучевой пневмонит, острое заболевание легких. Травма и т. д. или подозрение на наличие вышеперечисленных заболеваний во время скрининга.

16. Существуют неконтролируемые заболевания, такие как:

    1. Возникла инфекция, которая плохо контролируется и требует лечения системными противоинфекционными препаратами (антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами) в течение одной недели до первого введения исследуемого препарата.
    2. Люди, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2).
    3. Острый или хронический активный гепатит B (определяемый как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или ядро ​​антитела против гепатита B (Core Hepatitis B, HBcAb) и копии ДНК вируса гепатита B. Число ≥ 104 копий/мл или ≥ 2000 МЕ/мл или острый или хронический активный гепатит С [антитела к вирусу гепатита С (HCVAb) положительные, РНК ВГС > 103 копий/мл]. После нуклеотидного противовирусного лечения к участию допускаются субъекты с низким уровнем заболеваемости, которые соответствуют вышеуказанным критериям, а также субъекты с положительным результатом на антитела к ВГС, но с отрицательным результатом на РНК.
    4. Активная инфекция COVID-19.
    5. Активный туберкулез легких, получающие в настоящее время противотуберкулезное лечение или получающие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первого введения исследуемого препарата.
    6. Активный сифилис или скрытый сифилис требуют лечения.
    7. Лица с симптомами застойной сердечной недостаточности (класс II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), симптоматическими или плохо контролируемыми аритмиями, интервалом QTc >480 мс или врожденным синдромом удлиненного/короткого интервала QT или семейным анамнезом.
    8. Стандартизировать лечение плохо контролируемой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.).
    9. Опухоль прорастает или сдавливает окружающие важные структуры (такие как крупные кровеносные сосуды, трахея и т. д.) или существует риск возникновения желудочно-кишечных/респираторных свищей.
    10. Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, который является симптоматическим и требует вмешательства (например, дренирования).
    11. Варикозное расширение вен пищевода или желудка, требующее немедленного вмешательства (например, бандажирование или склеротерапия) или считающееся повышенным риском кровотечения на основании мнения исследователя или консультации гастроэнтеролога или гепатолога, с признаками портальной гипертензии (включая субъектов со спленомегалией на визуализационные исследования) или предшествующее кровотечение из варикозно расширенных вен должны пройти эндоскопическую оценку в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
    12. Любое опасное для жизни кровотечение или желудочно-кишечное кровотечение/кровотечение из варикозно расширенных вен 3 или 4 степени, требующее переливания крови, эндоскопического или хирургического лечения в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
    13. Любые артериальные тромбоэмболические явления в течение 6 мес до первого введения исследуемого препарата, в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и др.
    14. В анамнезе новый или неконтролируемый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая тяжелая венозная тромбоэмболия (тромбоз имплантируемого венозного порта или катетерного происхождения, или тромбоз поверхностных вен не считается «тяжелой» венозной тромбоэмболией).
    15. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, класс В по Чайлд-Пью или более тяжелый цирроз печени.
    16. Риск кишечной непроходимости или перфорации кишечника (включая, помимо прочего, острый дивертикулит, абсцесс брюшной полости в анамнезе) или наличие в анамнезе следующих заболеваний: воспалительное заболевание кишечника или обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, осложненная хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит и др.
    17. Значительное нарушение питания (если требуется внутривенное введение пищевой добавки, вес снизился на 5% в течение 1 месяца с момента подписания формы информированного согласия, или вес снизился более чем на 15% в течение 3 месяцев, или было снижено потребление пищи). на 1/2 и более в течение 1 недели). Исключения будут сделаны, если недоедание было скорректировано более чем за 4 недели до первого введения исследуемого препарата.
    18. Другие острые или хронические состояния или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или приемом исследуемых препаратов, или помешать интерпретации результатов исследования и которые, по усмотрению исследователя, могут привести к тому, что субъект будет классифицирован как не отвечающий требованиям. принять участие в этом исследовании.
    19. Неврологические, психиатрические или социальные состояния, которые влияют на соблюдение требований исследования, значительно увеличивают риск НЯ или влияют на способность субъекта предоставить письменную МКФ.

17. Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением следующих:

    • Излеченное злокачественное новообразование, отсутствие известных активных заболеваний в течение ≥2 лет до включения в исследование и чрезвычайно низкий риск рецидива;
    • немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго, прошедшие адекватное лечение и не имеющие признаков рецидива заболевания;
    • Карцинома in situ, подвергшаяся адекватному лечению и не имеющая признаков рецидива заболевания.
18. Известная история иммунодефицита.
19. История аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
20. Длительное применение системных гормонов или иммунодепрессантов, дозы которых не снижаются до физиологических или не прекращаются за 4 недели до приема первой дозы, за исключением: интраназального местного ингаляционного лечения стероидами или местной инъекции стероидов (например, внутрисуставных инъекций); Системное лечение кортикостероидами, не превышающее 10 мг/день преднизолона или его эквивалентной физиологической дозы; Глюкокортикоиды в качестве профилактического средства от аллергических реакций (например, лекарства перед КТ) и средства для предотвращения рвоты, указанные в протоколе. Требуется длительный системный прием кортикостероидов или любая другая иммуносупрессивная лекарственная терапия, за исключением ингаляционных кортикостероидов.
21. Страдающие активными аутоиммунными заболеваниями или воспалительными заболеваниями [включая воспалительные заболевания кишечника (такие как язвенный колит, болезнь Крона и т. д.), целиакию, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит. , гипофизит, увеит и др.] или наличие этого заболевания в анамнезе в течение последних 2 лет. В исследование могут быть включены субъекты с витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, которым не требуется системное лечение в течение последних 2 лет, с гипотиреозом, которым требуется только заместительная терапия гормонами щитовидной железы, и диабетом 1 типа, которым требуется только заместительная терапия инсулином. . Субъектам, у которых обнаружены только аутоиммунные антитела, необходимо подтвердить наличие аутоиммунного заболевания по мнению исследователя.
22. Предыдущее лечение конъюгатами антитело-лекарственное средство на основе ингибиторов топоизомеразы.
23. У субъектов, получающих медикаментозное лечение, в анамнезе имеется аллергия на соответствующие лекарства или препараты.
24. Для субъектов, получающих медикаментозное лечение, имеются противопоказания к соответствующим препаратам.
25. У субъектов, получающих медикаментозное лечение, в анамнезе наблюдались побочные реакции, связанные с соответствующими препаратами, которые привели к окончательному прекращению приема препарата.
26. Беременные или кормящие женщины.
27. Другие исследователи считают, что вы не имеете права участвовать в этом исследовании.