Estudio de IBI343 en sujetos con adenocarcinoma avanzado de la unión gástrica/gastroesofágica

Criterios de inclusión:

1. Firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito y estar dispuesto y capaz de cumplir con las visitas y procedimientos relacionados estipulados en el plan.
2. G/GEJ AC localmente avanzado, recurrente o metastásico irresecable confirmado histopatológicamente.
3. Parte 1: Intolerancia o fracaso del tratamiento sistémico con platino + fluorouracilo + taxano de primera línea recibido previamente; Parte 2: Intolerancia o fracaso del tratamiento estándar sistémico de primera línea previo.
4. Según los Criterios de Evaluación de Respuesta para Tumores Sólidos RECIST v1.1, existe al menos 1 lesión medible (sin radioterapia previa). (La medición precisa al inicio del estudio mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) (se prefiere el agente de contraste intravenoso) muestra que su diámetro largo es ≥10 mm (a excepción de los ganglios linfáticos, el eje corto del ganglio linfático debe ser ≥ 15 mm), el diámetro de la lesión objetivo es ≥2 veces el grosor del corte de imagen y la lesión es adecuada para mediciones repetidas y precisas. Si una lesión ubicada en un área previamente irradiada demuestra claramente una progresión que cumple con los criterios RECIST V1.1, la lesión puede considerarse como una lesión medible).
5. Edad ≥18 años, sin límite de género.
6. Según la puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.
7. Supervivencia esperada ≥12 semanas.

8. Tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos:

   1. Rutina de sangre: RAN ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; contenido de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Los sujetos no deben haber recibido productos sanguíneos (incluida la suspensión roja) dentro de los 7 días anteriores a la recolección de muestras de sangre. , aféresis de plaquetas, crioprecipitado, etc.), eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias G (factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, GM- LCR) tratamiento;
   2. Función hepática: TBIL≤1,5×ULN (Se permite TBIL≤3 × LSN para sujetos con síndrome de Gilbert); ALT y AST para sujetos sin metástasis hepática ≤2,5 × LSN, ALT y AST para sujetos con metástasis hepática ≤5 × LSN; albúmina ≥28 g/L;
   3. Función renal: aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (usando fórmula de Cockcroft-Gault); proteína urinaria <2+ o proteína urinaria total de 24 h <1 g;
   4. Función de coagulación: índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (se permite la terapia anticoagulante y la función de coagulación está dentro del rango anterior) sujetos).
9. Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período de tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores al período de tratamiento.
10. La prueba de tejido patológico confirmó que *CLDN18.2 fue positivo.
11. CPS≥1.

Criterio de exclusión:

1. Están participando en otro estudio clínico intervencionista, excluidos los estudios clínicos observacionales (no intervencionistas) o en la fase de seguimiento de supervivencia de un estudio intervencionista.
2. Recibir tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Recibir el último tratamiento antitumoral 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco del tratamiento antitumoral (lo que sea más corto).
4. Recibió radioterapia terapéutica o paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
5. Recibir la implantación de un stent biliar dentro de los 7 días anteriores a tomar el fármaco del estudio por primera vez.
6. Planee recibir otros tratamientos antitumorales durante el período de tratamiento farmacológico en este estudio [La radioterapia paliativa está permitida con el fin de aliviar los síntomas (como el dolor) y no afecta la evaluación de la eficacia].
7. Cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o planificada durante el estudio.
8. Haber sido sometido a una cirugía quirúrgica mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía u otra definida por el investigador, excluida la biopsia con aguja) o tener heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; o planea someterse a una cirugía mayor durante el período del estudio. Con fines paliativos, es aceptable el tratamiento quirúrgico local de lesiones aisladas.
9. Hay toxicidades causadas por tratamientos previos que no se han recuperado a NCI CTCAE v5.0 grado 0 o 1 antes de la primera administración del fármaco del estudio (excluyendo alopecia, fatiga, pigmentación y otras toxicidades que no se consideran riesgos de seguridad según el juicio del investigador) Condición).
10. Tener antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, que no se haya curado después del tratamiento quirúrgico.
11. Presencia de obstrucción pilórica y/o vómitos persistentes y repetidos (vómitos ≥ 3 veces en 24 horas).
12. Tracto digestivo [se refiere al tubo muscular que va desde la boca hasta el canal anal, incluyendo la cavidad oral, la faringe, el esófago, el estómago, el intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon), el intestino grueso (ciego, apéndice, colon, recto) y el tubo anal. canal, etc.] o después de la implantación de un stent endotraqueal.
13. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de tratamiento con glucocorticoides y metástasis cerebrales ≤1,5 ​​cm) o sujetos con síntomas estables después del tratamiento de metástasis cerebrales deben cumplir todos los siguientes criterios para participar en este estudio: Sin mesencéfalo, metástasis pontinas, cerebelosas, meníngeas, medulares o de médula espinal; el estado clínico permanece estable durante al menos 4 semanas, la evidencia clínica confirma que no hay metástasis cerebrales nuevas o en expansión, y los corticosteroides se suspenden antes de la primera dosis del fármaco del estudio y la medicación anticonvulsivante durante al menos 2 semanas. Nota: El sistema nervioso central no es una lesión diana.
14. Metástasis óseas con riesgo de paraplejía.
15. Enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento con esteroides, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa, función pulmonar gravemente deteriorada o enfermedad pulmonar no controlada, como fibrosis pulmonar, neumonitis por radiación grave, enfermedad pulmonar aguda Lesión, etc., o se sospecha que tiene las enfermedades anteriores durante el examen.

16. Existen enfermedades no controladas, como:

    1. Existe una infección que está mal controlada y requiere tratamiento con fármacos antiinfecciosos sistémicos (antibióticos, fármacos antivirales o antifúngicos) dentro de una semana antes de la primera administración del fármaco del estudio.
    2. Personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
    3. Hepatitis B activa aguda o crónica (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B (anticuerpo central de la hepatitis B, HBcAb) positivo y copias de ADN del virus de la hepatitis B Número ≥ 104 copias/mL o ≥ 2000 UI/mL o hepatitis C activa aguda o crónica [anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCVAb) positivos, ARN del VHC > 103 copias/ml]. Después del tratamiento antiviral de nucleótidos, se permite inscribir a los sujetos con niveles bajos que cumplan con los criterios anteriores, así como a los sujetos con anticuerpos contra el VHC positivos pero con ARN negativo.
    4. Infección activa por COVID-19.
    5. Tuberculosis pulmonar activa, que actualmente recibe tratamiento antituberculoso o recibe tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la primera administración del fármaco del estudio.
    6. La sífilis activa o latente requiere tratamiento.
    7. Individuos con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II ~ IV de la New York Heart Association), arritmias sintomáticas o mal controladas, intervalo QTc >480 ms o síndrome congénito de QT largo/corto o antecedentes familiares.
    8. Estandarizar el tratamiento para la hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg).
    9. El tumor invade o comprime estructuras importantes circundantes (como grandes vasos sanguíneos, tráquea, etc.) o existe riesgo de fístula gastrointestinal/respiratoria.
    10. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que es sintomático y requiere intervención (p. ej., drenaje).
    11. Várices esofágicas o gástricas que requieren intervención inmediata (p. ej., bandas o escleroterapia) o que se consideran de mayor riesgo de hemorragia según la opinión del investigador o en consulta con un gastroenterólogo o hepatólogo, con evidencia de hipertensión portal (incluidos sujetos con esplenomegalia en estudios de imágenes) o antecedentes de sangrado por várices deben someterse a una evaluación endoscópica dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    12. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal o evento hemorrágico gastrointestinal/várices de grado 3 o 4 que requiera transfusión, tratamiento endoscópico o quirúrgico dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    13. Cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, etc.
    14. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo venoso grave nuevo o no controlado (trombosis venosa implantable o derivada de catéter, o trombosis venosa superficial no se considera un tromboembolismo venoso "grave").
    15. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B de Child-Pugh o más grave.
    16. Riesgo de obstrucción intestinal o perforación intestinal (incluyendo, entre otros, diverticulitis aguda, antecedentes de absceso abdominal) o antecedentes de las siguientes enfermedades: enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado, complicada con diarrea crónica), Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.
    17. Desnutrición significativa (si se requiere suplemento nutricional intravenoso, el peso ha disminuido un 5% dentro de 1 mes desde la firma del formulario de consentimiento informado, o el peso ha disminuido más de un 15% dentro de 3 meses, o se ha reducido la ingesta de alimentos por la mitad o más en 1 semana). Se harán excepciones si la desnutrición se ha corregido durante más de 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
    18. Otras afecciones agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que puedan aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o la administración de los medicamentos del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a criterio del investigador, darían lugar a que el sujeto sea clasificado como No elegible. para participar en este estudio.
    19. Condiciones neurológicas, psiquiátricas o sociales que afectan el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentan significativamente el riesgo de EA o afectan la capacidad del sujeto para proporcionar ICF por escrito.

17. Historia de otros tumores malignos primarios, excepto los siguientes:

    • Neoplasia maligna curada, sin enfermedad activa conocida durante ≥2 años antes de la inscripción en el estudio y riesgo extremadamente bajo de recurrencia;
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno que ha sido tratado adecuadamente y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad;
    • Carcinoma in situ que ha sido tratado adecuadamente y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
18. Historia conocida de inmunodeficiencia.
19. Historia del alotrasplante de órganos y del alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
20. Uso prolongado de hormonas sistémicas o fármacos inmunosupresores que no se reducen a dosis fisiológicas o se suspenden 4 semanas antes de la primera dosis, excluyendo: tratamiento con esteroides locales inhalados intranasales o inyección local de esteroides (como la inyección intraarticular); Tratamiento con corticoides sistémicos no superior a 10 mg/día de prednisona o su dosis fisiológica equivalente; Glucocorticoides como medicación preventiva de reacciones alérgicas (como medicación antes de la TC) y medicación para la prevención de vómitos especificada en el protocolo. Requiere corticosteroides sistémicos a largo plazo o cualquier otro tratamiento con fármacos inmunosupresores, excluidos los corticosteroides inhalados.
21. Padecer enfermedades autoinmunes activas o enfermedades inflamatorias [incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.), enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide. , hipofisitis, uveítis, etc.], o antecedentes de esta enfermedad en los últimos 2 años. Sujetos con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Grave que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo que solo requieran terapia de reemplazo de hormona tiroidea y diabetes tipo 1 que solo requieran terapia de reemplazo de insulina pueden inscribirse. . Los sujetos que solo dan positivo en anticuerpos autoinmunes deben confirmar si existe una enfermedad autoinmune según el criterio del investigador.
22. Tratamiento previo con conjugados anticuerpo-fármaco a base de inhibidores de la topoisomerasa.
23. Para los sujetos que reciben tratamiento farmacológico, existe un historial de alergia a los fármacos o preparados correspondientes.
24. Para los sujetos que reciben tratamiento farmacológico, existen contraindicaciones para los fármacos correspondientes.
25. Para los sujetos que reciben tratamiento farmacológico, ha habido antecedentes de reacciones adversas relacionadas con los fármacos correspondientes que llevaron a la interrupción permanente del fármaco.
26. Mujeres embarazadas o lactantes.
27. Otros investigadores creen que usted no es elegible para participar en este estudio.