Studie IBI343 u subjektů s pokročilým adenokarcinomem žaludku/gastroezofageálního spojení

Kritéria pro zařazení:

1. Podepište formulář písemného informovaného souhlasu (ICF) a buďte ochotni a schopni dodržovat návštěvy a související postupy stanovené v plánu.
2. Histopatologicky potvrzená neresekabilní lokálně pokročilá, recidivující nebo metastatická G/GEJ AC.
3. Část 1: Dříve užívaná platina + fluorouracil + taxan v první linii systémové léčby selhání nebo intolerance; Část 2: Předchozí selhání nebo intolerance systémové standardní léčby první linie.
4. Podle kritérií hodnocení odpovědi pro solidní nádory RECIST v1.1 existuje alespoň 1 měřitelná léze (bez předchozí radioterapie). (Přesné měření na začátku pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (upřednostňuje se intravenózní kontrastní látka) ukazuje, že její dlouhý průměr je ≥10 mm (s výjimkou lymfatických uzlin musí být krátká osa lymfatické uzliny ≥ 15 mm), průměr cílové léze je ≥2násobek tloušťky zobrazovacího řezu a léze je vhodná pro opakované a přesné měření. Pokud léze lokalizovaná v dříve ozářené oblasti jasně vykazuje progresi, která splňuje kritéria RECIST V1.1, lze lézi považovat za měřitelnou lézi).
5. Věk ≥18 let, bez omezení pohlaví.
6. Podle skóre výkonnostního stavu skupiny východní kooperativní onkologie (ECOG PS) 0 nebo 1.
7. Očekávané přežití ≥12 týdnů.

8. Mají adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů:

   1. Krevní rutina: ANC ≥ 1,5 × 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l; obsah hemoglobinu ≥ 9,0 g/dl. Subjekty nesměly dostat krevní produkty (včetně červené suspenze) během 7 dnů před odběrem vzorků krve. aferéza krevních destiček, kryoprecipitát atd.), erytropoetin (EPO), faktor stimulující kolonie G (faktor stimulující kolonie granulocytů, G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů, GM stimulující faktor, CSF) léčbu;
   2. Funkce jater: TBIL≤1,5×ULN (TBIL≤3×ULN je povolen pro subjekty s Gilbertovým syndromem); ALT a AST pro subjekty bez jaterních metastáz ≤2,5×ULN, ALT a AST pro subjekty s jaterními metastázami ≤5×ULN; albumin >28 g/l;
   3. Renální funkce: clearance kreatininu ≥60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce); protein v moči <2+ nebo 24h celkový protein v moči <1 g;
   4. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (antikoagulační léčba je povolena a koagulační funkce je ve výše uvedeném rozmezí) subjekty).
9. Ženy ve fertilním věku nebo muži, jejichž partnery jsou ženy ve fertilním věku, musí používat účinná antikoncepční opatření během celého období léčby a do 6 měsíců po období léčby.
10. Patologický tkáňový test potvrdil, že *CLDN18.2 byl pozitivní.
11. CPS≥1.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníte se jiné intervenční klinické studie, s výjimkou observačních (neintervenčních) klinických studií nebo fáze sledování přežití v intervenční studii.
2. Přijměte léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
3. Podstupte poslední protinádorovou léčbu 4 týdny před prvním podáním studovaného léku nebo během 5 poločasů protinádorového léčebného léku (podle toho, co je kratší).
4. Podstoupili terapeutickou nebo paliativní radioterapii během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
5. Nechte si implantovat biliární stent do 7 dnů před prvním užitím studovaného léku.
6. Naplánujte si další protinádorovou léčbu během období medikamentózní léčby v této studii [Paliativní radioterapie je povolena za účelem zmírnění symptomů (jako je bolest) a neovlivňuje hodnocení účinnosti].
7. Jakákoli živá vakcína během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovaná během studie.
8. podstoupili velký chirurgický zákrok (kraniotomii, thorakotomii nebo laparotomii nebo jinou definovanou zkoušejícím, s výjimkou biopsie jehlou) nebo měli nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku; nebo plánují velkou operaci během období studie. Pro paliativní účely je přijatelná lokální chirurgická léčba izolovaných lézí.
9. Existují toxicity způsobené předchozí léčbou, které se před prvním podáním studovaného léku nevrátily na stupeň 0 nebo 1 NCI CTCAE v5.0 (s výjimkou alopecie, únavy, pigmentace a dalších toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní rizika podle posudek vyšetřovatele) Podmínka).
10. Mít v anamnéze gastrointestinální perforaci a/nebo píštěl do 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku, které nebyly po chirurgické léčbě vyléčeny.
11. Přítomnost pylorické obstrukce a/nebo přetrvávající a opakované zvracení (zvracení ≥ 3krát během 24 hodin).
12. Trávicí trakt [označuje svalovou trubici od úst po anální kanál, včetně dutiny ústní, hltanu, jícnu, žaludku, tenkého střeva (duodenum, jejunum, ileum), tlustého střeva (céka, slepého střeva, tlustého střeva, konečníku) a konečníku kanál atd.] nebo po implantaci endotracheálního stentu.
13. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému. Subjekty s asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických symptomů, bez nutnosti léčby glukokortikoidy a mozkové metastázy ≤ 1,5 cm) nebo subjekty se stabilními symptomy po léčbě mozkových metastáz musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohli zúčastnit této studie: Žádný střední mozek, pontinní, cerebelární, meningeální, medulla nebo míšní metastázy; klinický stav zůstává stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, klinické důkazy nepotvrzují žádné nové nebo expandující mozkové metastázy a kortikosteroidy jsou vysazeny před první dávkou studovaného léku a antikonvulzivní medikace po dobu alespoň 2 týdnů. Poznámka: Centrální nervový systém není cílovou lézí.
14. Kostní metastázy s rizikem paraplegie.
15. Intersticiální plicní onemocnění, které vyžaduje léčbu steroidy, nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonie, těžce narušená funkce plic nebo nekontrolované plicní onemocnění, jako je plicní fibróza, těžká radiační pneumonitida, akutní plicní onemocnění Poranění atd., nebo podezření na mít během screeningu výše uvedená onemocnění.

16. Existují nekontrolovaná onemocnění, jako jsou:

    1. Existuje infekce, která je špatně kontrolována a vyžaduje léčbu systémovými antiinfekčními léky (antibiotiky, antivirotikami nebo antimykotiky) během jednoho týdne před prvním podáním studovaného léku.
    2. Lidé infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 pozitivní protilátky).
    3. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (definovaná jako povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátka proti hepatitidě B (základní protilátka proti hepatitidě B, HBcAb) pozitivní a kopie DNA viru hepatitidy B Počet ≥ 104 kopií/ml nebo ≥ 2000 IU/ml nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida C [pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb), HCV RNA > 103 kopií/ml]. Po nukleotidové antivirové léčbě se mohou zapsat jedinci s nízkým obsahem, kteří splňují výše uvedená kritéria, stejně jako jedinci pozitivní na HCV protilátky, ale RNA negativní.
    4. Aktivní infekce COVID-19.
    5. Aktivní plicní tuberkulóza, aktuálně podstupující antituberkulózní léčbu nebo antituberkulózní léčbu během 1 roku před prvním podáním studovaného léku.
    6. Aktivní syfilis nebo latentní syfilis vyžaduje léčbu.
    7. Jedinci se symptomatickým městnavým srdečním selháním (třída II~IV New York Heart Association), symptomatickými nebo špatně kontrolovanými arytmiemi, QTc intervalem >480 ms nebo vrozeným syndromem dlouhého/krátkého QT nebo rodinnou anamnézou.
    8. Standardizovat léčbu špatně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg).
    9. Nádor napadá nebo stlačuje okolní důležité struktury (jako jsou velké cévy, průdušnice atd.) nebo hrozí gastrointestinální/respirační píštěl.
    10. Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který je symptomatický a vyžaduje zásah (např. drenáž).
    11. Jícnové nebo žaludeční varixy vyžadující okamžitou intervenci (např. bandážování nebo skleroterapie) nebo u nichž se na základě názoru zkoušejícího nebo po konzultaci s gastroenterologem nebo hepatologem předpokládá vyšší riziko krvácení, se známkami portální hypertenze (včetně subjektů se splenomegalií). zobrazovací studie) nebo předchozí anamnéza krvácení z varixů musí podstoupit endoskopické vyšetření do 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
    12. Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda nebo gastrointestinální/varixové krvácení stupně 3 nebo 4 vyžadující transfuzi, endoskopickou nebo chirurgickou léčbu během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
    13. Jakékoli arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky atd.
    14. Nová nebo nekontrolovaná hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný žilní tromboembolismus v anamnéze (implantovatelný žilní port nebo trombóza odvozená z katétru nebo povrchová žilní trombóza se nepovažuje za „závažnou“ žilní tromboembolii).
    15. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída B nebo závažnější cirhóza.
    16. Riziko střevní obstrukce nebo perforace střeva (včetně mimo jiné akutní divertikulitidy, abdominálního abscesu) nebo následujících onemocnění v anamnéze: zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá resekce střev (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva, komplikovaná chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.
    17. Závažná podvýživa (při nutnosti nitrožilního doplňku výživy poklesla váha do 1 měsíce od podpisu informovaného souhlasu o 5 % nebo do 3 měsíců klesla váha o více než 15 % nebo se snížil příjem potravy o 1/2 nebo více během 1 týdne). Výjimky budou učiněny, pokud byla podvýživa upravena déle než 4 týdny před prvním podáním studovaného léku.
    18. Jiné akutní nebo chronické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo podáváním studovaných léků nebo interferovat s interpretací výsledků studie a které by podle uvážení zkoušejícího vedly k tomu, že subjekt bude klasifikován jako nezpůsobilý zúčastnit se této studie.
    19. Neurologické, psychiatrické nebo sociální stavy, které ovlivňují shodu s požadavky studie, významně zvyšují riziko AE nebo ovlivňují schopnost subjektu poskytnout písemnou ICF.

17. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících:

    • Vyléčená malignita, žádné známé aktivní onemocnění ≥2 roky před zařazením do studie a extrémně nízké riziko recidivy;
    • nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna, která byla adekvátně léčena a bez známek recidivy onemocnění;
    • Karcinom in situ, který byl adekvátně léčen a bez známek recidivy onemocnění.
18. Známá anamnéza imunodeficience.
19. Historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
20. Dlouhodobé užívání systémových hormonů nebo imunosupresiv, které nejsou redukovány na fyziologické dávky nebo vysazeny 4 týdny před první dávkou, s výjimkou: intranazální inhalační lokální steroidní léčby nebo lokální injekce steroidů (jako je intraartikulární injekce); Systémová léčba kortikosteroidy nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentní fyziologické dávky; Glukokortikoidy jako preventivní léky na alergické reakce (jako léky před CT) a léky na prevenci zvracení specifikované v protokolu. Vyžaduje dlouhodobé systémové kortikosteroidy nebo jakoukoli jinou imunosupresivní medikamentózní léčbu, s výjimkou inhalačních kortikosteroidů.
21. Trpící aktivními autoimunitními onemocněními nebo zánětlivými onemocněními [včetně zánětlivého onemocnění střev (jako je ulcerózní kolitida, Crohnova choroba atd.), celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), Gravesova choroba, revmatoidní artritida , hypofyzitida, uveitida atd.] nebo anamnéza tohoto onemocnění během posledních 2 let. Mohou být zařazeni jedinci s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Graveovou chorobou, kteří nevyžadují systémovou léčbu během posledních 2 let, hypotyreózou, která vyžaduje pouze substituční hormonální terapii štítné žlázy, a diabetem 1. typu, kteří vyžadují pouze substituční léčbu inzulínem. . Subjekty, které jsou pozitivní pouze na autoimunitní protilátky, musí potvrdit, zda existuje autoimunitní onemocnění podle úsudku výzkumníka.
22. Předchozí léčba konjugáty protilátka-lék na bázi inhibitorů topoizomerázy.
23. U subjektů, které jsou léčeny léky, existuje v anamnéze alergie na odpovídající léky nebo přípravky.
24. U subjektů, které jsou léčeny drogami, existují kontraindikace odpovídajících léků.
25. U subjektů, které dostávaly lékovou léčbu, se v minulosti vyskytly nežádoucí reakce související s odpovídajícími léky, které vedly k trvalému vysazení léku.
26. Těhotné nebo kojící ženy.
27. Jiní vědci se domnívají, že nejste způsobilí se této studie zúčastnit.