Een onderzoek naar TAK-853 bij volwassen deelnemers met alfa-positieve folaatreceptor-alfa-positieve eierstokkanker en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

Fase 1 deel:

1. Diagnose, toegestane eerdere therapie en vereisten voor meetbaarheid van de ziekte:

   1. Alle deelnemers moeten een pathologisch gedocumenteerde, volgende gevorderde solide tumor hebben waarvan bekend is dat deze foliumzuurreceptor-alfa (FR-alfa) tot expressie brengt, die resistent of ongevoelig is voor de standaardbehandeling, waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is, of de deelnemer weigert standaardtherapie.

      • Eierstokkanker
      • Endometriumkanker
      • Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
      • Triple-negatieve borstkanker (TNBC)
      • Cholangiocarcinoom
      • Colorectale kanker (CRC)
      • Gastro-oesofageaal adenocarcinoom Opmerking: Deelnemers met een ander solide tumortype dan het bovenstaande komen in aanmerking zolang er voorafgaande documentatie is over tumor-FR-alfa-expressie.
   2. Alle deelnemers zonder voorafgaande documentatie van tumor-FR-alfa-expressie door immunohistochemie (IHC) moeten bereid zijn een tumorweefselblok of objectglaasjes uit het archief te verstrekken, of een procedure te ondergaan om een ​​nieuwe biopsie te verkrijgen met behulp van een medisch routinematige procedure met laag risico voor IHC-bevestiging van FR-alfa positiviteit van >=1% van de levensvatbare tumorcellen met membraankleuring bij >=1+ intensiteit voor toegang tot fase 1-deel
   3. Er bestaat geen bovengrens voor het aantal eerdere cytotoxische of gerichte therapieën die de deelnemer mogelijk heeft ontvangen. Deelnemers zijn mogelijk eerder behandeld met onderzoeksverbindingen die zich richten op de foliumzuurreceptor.
   4. Deelnemers moeten een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben (zoals grote buikmassa's die niet nauwkeurig kunnen worden gemeten) volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
2. Deelnemer moet een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1 hebben

3. Tijd vanaf eerdere therapie:

   • Systemische antineoplastische therapie: vijf halfwaardetijden of vier weken, afhankelijk van welke korter is (6 weken voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine C)
   • FR-alfagerichte therapie: vijf halfwaardetijden of vier weken, afhankelijk van wat langer is
   • Radiotherapie: breedveldradiotherapie (bijv. die ten minste 30% van het beenmerg aantasten) ten minste vier weken zijn voltooid, of focale bestraling ten minste twee weken is voltooid, voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
4. Deelnemers moeten gestabiliseerd of hersteld zijn (graad 1 of baseline) van alle eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten
5. Een grote operatie moet vier weken vóór de eerste dosis TAK-853 worden voltooid. Deelnemers moeten vóór de onderzoeksbehandeling hersteld of gestabiliseerd zijn van de bijwerkingen.

6. Deelnemers moeten een adequate hematologische, lever- en nierfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de volgende parameters:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5*10^9/l (1.500/microliter) zonder granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) in de voorafgaande 10 dagen of langwerkende groeifactoren voor witte bloedcellen (WBC) in de voorafgaande 20 dagen
   2. Aantal bloedplaatjes >= 100,0*10^9/l (100.000/microliter; zonder bloedplaatjestransfusie in de voorgaande 10 dagen)
   3. Hemoglobine >= 9,0 g/dl zonder transfusie met rode bloedcellen (PRBC) in de voorgaande 21 dagen
   4. Serumcreatinine =< 1,5* bovengrens van normaal (ULN) of geschatte creatinineklaring van >= 30 ml/minuut (zoals berekend met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking),
   5. Aspartaataminotransferase (ASAT) =< 2,5* ULN; alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5* ULN (ASAT, ALAT < 5* ULN bij levermetastasen), en
   6. Totaal bilirubine =< 1,5* ULN (deelnemers met gedocumenteerde diagnose van het Gilbert-syndroom komen in aanmerking als totaal bilirubine < 3,0* ULN)
7. Deelnemers met betrokkenheid van ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als bij hen hersenmetastasen zijn verwijderd of als zij radiotherapie hebben gekregen die ten minste 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 eindigt en zij aan alle volgende criteria voldoen:

1. Resterende neurologische symptomen =< Graad 1
2. Geen behoefte aan dexamethason, en
3. Vervolg-MRI laat geen progressie van de behandelde laesies zien en er verschijnen geen nieuwe laesies.

Fase 2 deel:

1. Deelnemers moeten een bevestigde diagnose hebben van hooggradige sereuze epitheliale eierstokkanker, primaire peritoneale kanker of eileiderkanker

2. Deelnemers moeten een platinaresistente ziekte hebben:

   1. Deelnemers die slechts één lijn platinagebaseerde therapie hebben gehad, moeten ten minste vier cycli platina hebben gekregen, moeten een respons hebben gehad (volledige respons [CR] of gedeeltelijke respons [PR]) en vervolgens progressie hebben geboekt tussen > 3 maanden en =< 6 maanden na de laatste dosis platina
   2. Deelnemers die 2 of 3 lijnen platinatherapie hebben gekregen, moeten progressie hebben geboekt op of binnen 6 maanden na de datum van de laatste dosis platina. Opmerking: De progressie moet worden berekend vanaf de datum van de laatste toegediende dosis platinatherapie tot de datum van de laatste dosis platina. radiografische beeldvorming die de progressie laat zien Opmerking: deelnemers die tijdens de eerstelijnsbehandeling primair platina-refractair zijn, worden uitgesloten (zie exclusiecriteria)
3. Deelnemers moeten radiografische vooruitgang hebben geboekt op of na hun meest recente therapielijn
4. Deelnemers moeten bereid zijn een tumorweefselblok of objectglaasjes uit het archief te verstrekken, of een procedure te ondergaan om een ​​nieuwe biopsie te verkrijgen met behulp van een medisch routinematige procedure met een laag risico voor IHC-bevestiging van FR-alfa-expressie (gerapporteerd als "positief") zoals gedefinieerd door de Ventana FOLR1 Analyse. Tumoren moeten een bevestigde FR-alfa-hoog status hebben, zoals gedefinieerd door FR-alfa-positiviteit van >=75% van de levensvatbare tumorcellen met membraankleuring bij >=2+ intensiteit, voordat ze in fase 2 kunnen komen.
5. Deelnemers moeten ten minste één laesie hebben die voldoet aan de definitie van meetbare ziekte volgens de RECIST v1.1-criteria (radiologisch gemeten door de onderzoeker).

6. Deelnemers moeten minimaal 1 maar niet meer dan 3 eerdere systemische lijnen van antikankertherapie hebben gekregen, en voor wie therapie met één middel geschikt is als volgende behandelingslijn:

   A. Neoadjuvant +- adjuvans beschouwd als één therapielijn b. Onderhoudstherapie (bijv. bevacizumab, poly-ADP ribose polymerase [PARP]-remmers) zal worden overwogen als onderdeel van de voorgaande therapielijn (d.w.z. niet onafhankelijk geteld). c. Therapie die is gewijzigd als gevolg van toxiciteit bij uitblijven van progressie zal worden beschouwd als onderdeel van dezelfde lijn (d.w.z. niet onafhankelijk geteld). d. Hormonale therapie wordt als een aparte therapielijn beschouwd, tenzij deze als onderhoudsbehandeling werd gegeven

7. Deelnemer moet een ECOG PS van 0 of 1 hebben

8. Tijd vanaf eerdere therapie:

   1. Systemische antineoplastische therapie (5 halfwaardetijden of 4 weken, welke korter is)
   2. Focale bestraling voltooid ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Deelnemers moeten gestabiliseerd of hersteld zijn (graad 1 of baseline) van alle eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten
10. Een grote operatie moet ten minste 4 weken vóór de eerste dosis worden voltooid en de deelnemer moet hersteld of gestabiliseerd zijn van de bijwerkingen van een eerdere operatie

11. Deelnemers moeten adequate hematologische, lever- en nierfuncties hebben, gedefinieerd als:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/l (1.500/microliter) zonder G-CSF in de voorafgaande 10 dagen of langwerkende WBC-groeifactoren in de voorafgaande 20 dagen
    2. Aantal bloedplaatjes >= 100* 10^9/l (100.000/microliter) zonder bloedplaatjestransfusie in de voorgaande 10 dagen
    3. Hemoglobine >= 9,0 g/dl zonder PRBC-transfusie in de voorgaande 21 dagen
    4. Serumcreatinine =< 1,5* ULN of geschatte creatinineklaring van >= 30 ml/minuut (berekend met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking).
    5. AST en ALT =< 3,0* ULN
    6. Totaal bilirubine =< 1,5* ULN (deelnemers met gedocumenteerde diagnose van het Gilbert-syndroom komen in aanmerking als totaal bilirubine < 3,0* ULN)
    7. Serumalbumine >= 2 g/dl

Uitsluitingscriteria:

Fase 1 deel:

1. Deelnemer met > graad 1 perifere neuropathie volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 van het National Cancer Institute
2. Deelnemers met actieve of chronische hoornvliesaandoeningen, een voorgeschiedenis van hoornvliestransplantatie of actieve oogaandoeningen die voortdurende behandeling/monitoring vereisen, zoals ongecontroleerd glaucoom, natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie waarvoor intravitreale injecties nodig zijn, actieve diabetische retinopathie met maculair oedeem, maculaire degeneratie, aanwezigheid van papiloedeem en/of monoculair zicht.

3. Ernstige gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

   1. Klinisch relevante actieve infectie, waaronder - Actieve hepatitis B- of C-infectie (al dan niet onder actieve antivirale therapie)

      - Infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).

      - Actieve cytomegalovirusinfectie

      - Actieve COVID-19/SARS-CoV-2-infectie. Hoewel SARS-CoV-2-testen niet verplicht zijn voor deelname aan het onderzoek, moeten de tests de lokale klinische praktijkrichtlijnen en -normen volgen

      - Elke andere bekende gelijktijdige infectieziekte waarvoor IV-antibiotica nodig zijn binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Testen bij screening op hepatitis is vereist, maar niet vereist voor de overige bovenstaande infecties, tenzij dit klinisch geïndiceerd is. Deelnemers met bekende seropositiviteit van het hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of detecteerbaar RNA van het hepatitis C-virus worden uitgesloten. Deelnemers die een positief hepatitis B-kernantilichaam en/of hepatitis B-oppervlakteantilichaam hebben, kunnen worden ingeschreven, maar moeten een niet-detecteerbaar serumhepatitis B-virus-DNA hebben. Deelnemers die positief antilichaam tegen het hepatitis C-virus hebben, moeten een niet-detecteerbaar RNA-serumniveau van het hepatitis C-virus hebben. Deelnemers zullen worden gevolgd en behandeld volgens de Richtlijn voor de preventie van immunosuppressieve therapie of door chemotherapie geïnduceerde reactivatie van hepatitis B-virusinfectie (The Japan Society of Hepatology 2022).

   2. Deelnemers met een klinisch significante hartziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

      - Myocardinfarct =< 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie

      - Instabiele angina pectoris

      - Ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association > klasse II)

      - Ongecontroleerde hypertensie >= graad 3 (volgens NCI CTCAE v5.0)

      - Ongecontroleerde hartritmestoornissen

      - Ernstige aortastenose

      • >= Cardiale toxiciteit graad 3 na eerdere chemotherapie
   3. Voorgeschiedenis van multiple sclerose of andere demyeliniserende ziekte, Lambert-Eaton-syndroom (paraneoplastisch syndroom), voorgeschiedenis van hemorragische of ischemische beroerte in de afgelopen zes maanden, of alcoholische leverziekte.
   4. Eerdere klinische diagnose van interstitiële longziekte (ILD), inclusief pneumonitis.
4. Elke andere gelijktijdige behandeling tegen kanker, zoals immunotherapie, biotherapie, radiotherapie, chemotherapie, onderzoekstherapie of hoge doses steroïden; lage doses steroïden en luteïniserend hormoonreleasinghormoon (LHRH) in doses die >= 14 dagen stabiel zijn, zijn echter toegestaan ​​voor deelnemers met prostaatkanker
5. Bekende overgevoeligheid voor eerdere behandeling met monoklonale antilichamen of maytansinoïden, of onderzoeksgeneesmiddelen en/of één van hun hulpstoffen
6. Voorgeschiedenis van een solide tumormaligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve voor adequaat behandelde basale cel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, in situ borstkanker, in situ prostaatkanker (deelnemers mogen gedurende 2 jaar geen bewijs van actieve ziekte hebben getoond vóór inschrijving)
7. Deelnemers met het vereiste gebruik van foliumzuurbevattende supplementen (bijv. Folaatdeficiëntie)
8. Deelnemers die eerder een allogene of autologe beenmergtransplantatie hebben ondergaan

Fase 2 deel:

1. Deelnemers met endometrioïde, clear cell, mucineuze of sarcomateuze histologie, gemengde tumoren die een van de bovenstaande histologieën bevatten, of laaggradige of borderline ovariumtumor
2. Deelnemers met primaire platina-refractaire ziekte, gedefinieerd als ziekte die niet reageerde op (CR of PR) of progressie vertoonde binnen 3 maanden na de laatste dosis eerstelijns platinabevattende chemotherapie
3. Deelnemers met eerdere breedveldradiotherapie waarbij ten minste 20% van het beenmerg is aangetast
4. Deelnemers met > graad 1 perifere neuropathie volgens NCI CTCAE v5.0
5. Deelnemers met actieve of chronische hoornvliesaandoeningen, een voorgeschiedenis van hoornvliestransplantatie of actieve oogaandoeningen die voortdurende behandeling/monitoring vereisen, zoals ongecontroleerd glaucoom, natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie waarvoor intravitreale injecties nodig zijn, actieve diabetische retinopathie met maculair oedeem, maculaire degeneratie, aanwezigheid van papiloedeem en/of monoculair zicht

6. Deelnemers met een ernstige gelijktijdige ziekte of een klinisch relevante actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

   1. Actieve hepatitis B- of C-infectie (al dan niet onder actieve antivirale therapie)
   2. HIV-infectie
   3. Actieve cytomegalovirusinfectie
   4. Actieve COVID-19/SARS-CoV-2-infectie. Hoewel SARS-CoV-2-testen niet verplicht zijn voor deelname aan het onderzoek, moeten de tests de lokale klinische praktijkrichtlijnen en -normen volgen.
   5. Elke andere gelijktijdige infectieziekte waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Testen bij screening op hepatitis (a) is vereist, maar niet vereist voor de resterende infecties hierboven (b-e), tenzij dit klinisch geïndiceerd is.

Deelnemers met bekende seropositiviteit van het hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of detecteerbaar RNA van het hepatitis C-virus worden uitgesloten. Deelnemers die een positief hepatitis B-kernantilichaam en/of hepatitis B-oppervlakteantilichaam hebben, kunnen worden ingeschreven, maar moeten een niet-detecteerbaar serumhepatitis B-virus-DNA hebben.

Deelnemers die positief antilichaam tegen het hepatitis C-virus hebben, moeten een niet-detecteerbaar RNA-serumniveau van het hepatitis C-virus hebben. Deelnemers zullen worden gevolgd en behandeld volgens de Richtlijn voor de preventie van immunosuppressieve therapie of door chemotherapie geïnduceerde reactivatie van hepatitis B-virusinfectie (The Japan Society of Hepatology 2022).

7. Deelnemers met een voorgeschiedenis van multiple sclerose of een andere demyeliniserende ziekte en/of het Lambert-Eaton-syndroom (paraneoplastisch syndroom) 8. Deelnemers met een klinisch significante hartziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

1. Myocardinfarct =< 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie
2. Instabiele angina pectoris
3. Ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association > klasse II)
4. Ongecontroleerde hypertensie >= graad 3 (volgens NCI CTCAE v5.0)
5. Ongecontroleerde hartritmestoornissen 9. Deelnemers met een voorgeschiedenis van hemorragische of ischemische beroerte binnen zes maanden voorafgaand aan de eerste dosis TAK-853 10. Deelnemers met een voorgeschiedenis van cirrotische leverziekte (Child-Pugh-klasse B of C) 11. Deelnemers met een eerdere klinische diagnose van ILD, inclusief pneumonitis 12. Deelnemers met het vereiste gebruik van foliumzuurbevattende supplementen (bijv. folaatdeficiëntie) 13. Deelnemers met eerdere overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen of maytansinoïden 14. Deelnemers die eerder zijn behandeld met TAK-853 of andere FR-alfa-gerichte middelen 15. Deelnemers met onbehandelde of symptomatische CZS-metastasen 16. Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis TAK-853 Let op: omvat niet tumoren met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. adequaat gecontroleerd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst) 17. Eerder bekende overgevoeligheidsreacties op de onderzoeksgeneesmiddelen en/of één van hun hulpstoffen