Um estudo de TAK-853 em participantes adultas com receptor de folato alfa-positivo, câncer de ovário avançado e outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

Parte da Fase 1:

1. Diagnóstico, terapia prévia permitida e requisitos de mensurabilidade da doença:

   1. Todos os participantes devem ter um tumor sólido avançado, documentado patologicamente, conhecido por expressar o receptor alfa de folato (FR alfa), que é resistente ou refratário ao tratamento padrão, para o qual nenhum tratamento padrão está disponível, ou o participante recusa a terapia padrão.

      • cancro do ovário
      • Câncer do endométrio
      • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
      • Câncer de mama triplo negativo (TNBC)
      • Colangiocarcinoma
      • Câncer colorretal (CCR)
      • Adenocarcinoma gastroesofágico Nota: Os participantes com um tipo de tumor sólido diferente dos acima serão elegíveis, desde que haja documentação prévia da expressão FR alfa do tumor.
   2. Todos os participantes sem documentação prévia da expressão tumoral FR alfa por imuno-histoquímica (IHC) devem estar dispostos a fornecer um bloco de tecido tumoral de arquivo ou lâminas, ou submeter-se a um procedimento para obter uma nova biópsia usando um procedimento médico de rotina de baixo risco para confirmação IHC de FR alfa positividade de >=1% de células tumorais viáveis ​​com coloração de membrana em >=1+ intensidade para entrada na Fase 1 parte
   3. Não há limite máximo para o número de terapias citotóxicas ou direcionadas anteriores que o participante pode ter recebido. Os participantes podem ter recebido tratamento prévio com compostos experimentais direcionados ao receptor de folato.
   4. Os participantes devem ter doença mensurável ou não mensurável (como grandes massas abdominais que não podem ser medidas com precisão) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
2. O participante deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1

3. Tempo desde a terapia anterior:

   • Terapia antineoplásica sistêmica: cinco meias-vidas ou quatro semanas, o que for menor (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C anteriores)
   • Terapia direcionada ao FR alfa: cinco meias-vidas ou quatro semanas, o que for mais longo
   • Radioterapia: radioterapia de campo amplo (por ex. afetando pelo menos 30% da medula óssea) completou pelo menos quatro semanas, ou radiação focal completou pelo menos duas semanas, antes de iniciar o medicamento do estudo
4. Os participantes devem ter estabilizado ou recuperado (Grau 1 ou linha de base) de todas as toxicidades anteriores relacionadas à terapia
5. A cirurgia de grande porte deve ser concluída quatro semanas antes da primeira dose de TAK-853. Os participantes devem ter se recuperado ou estabilizado dos efeitos colaterais antes do tratamento do estudo.

6. Os participantes devem ter função hematológica, hepática e renal adequada, conforme definido pelos seguintes parâmetros:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5*10^9/L (1.500/microlitro) sem fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) nos 10 dias anteriores ou fatores de crescimento de leucócitos (leucócitos) de ação prolongada nos últimos 10 dias 20 dias
   2. Contagem de plaquetas >= 100,0*10^9/L (100.000/microlitro; sem transfusão de plaquetas nos últimos 10 dias)
   3. Hemoglobina >= 9,0 g/dL sem transfusão de concentrado de hemácias (PRBC) nos últimos 21 dias
   4. Creatinina sérica =< 1,5* limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina estimada de >= 30 mL/minuto (conforme calculado usando a equação de Cockcroft Gault),
   5. Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5* LSN; alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5* LSN (AST, ALT <5* LSN se metástases hepáticas), e
   6. Bilirrubina total =< 1,5* LSN (participantes com diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert são elegíveis se bilirrubina total < 3,0* LSN)
7. Os participantes com envolvimento de doença do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se tiverem metástases cerebrais ressecadas ou tiverem recebido radioterapia terminando pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 do estudo e atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Sintomas neurológicos residuais =< Grau 1
2. Não há necessidade de dexametasona e
3. A ressonância magnética de acompanhamento não mostra progressão das lesões tratadas e nenhum aparecimento de novas lesões.

Parte da fase 2:

1. Os participantes devem ter um diagnóstico confirmado de câncer epitelial de ovário seroso de alto grau, câncer peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio.

2. Os participantes devem ter doença resistente à platina:

   1. Os participantes que receberam apenas 1 linha de terapia à base de platina devem ter recebido pelo menos 4 ciclos de platina, devem ter tido uma resposta (resposta completa [CR] ou resposta parcial [PR]) e depois progredir entre > 3 meses e =< 6 meses após a data da última dose de platina
   2. Os participantes que receberam 2 ou 3 linhas de terapia com platina devem ter progredido em ou dentro de 6 meses após a data da última dose de platina. Nota: A progressão deve ser calculada a partir da data da última dose administrada de terapia com platina até a data do imagens radiográficas mostrando progressão Nota: Os participantes que são refratários primários à platina durante o tratamento de linha de frente são excluídos (ver critérios de exclusão)
3. Os participantes devem ter progredido radiograficamente durante ou após a linha de terapia mais recente
4. Os participantes devem estar dispostos a fornecer um bloco ou lâminas de tecido tumoral de arquivo, ou submeter-se a um procedimento para obter uma nova biópsia usando um procedimento médico de rotina de baixo risco para confirmação IHC da expressão FR alfa (relatada como "positiva"), conforme definido pelo Ventana FOLR1 Ensaio. Os tumores devem ser confirmados com FR alfa-alto, conforme definido pela positividade de FR alfa de >=75% de células tumorais viáveis ​​com coloração de membrana em >=2+ intensidade para entrada na Fase 2.
5. Os participantes devem ter pelo menos uma lesão que atenda à definição de doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1 (medida radiologicamente pelo investigador).

6. Os participantes devem ter recebido pelo menos 1, mas não mais que 3 linhas sistêmicas anteriores de terapia anticâncer, e para quem a terapia com agente único é apropriada como a próxima linha de tratamento:

   a. Neoadjuvante +- adjuvante considerado uma linha de terapia b. A terapia de manutenção (por exemplo, bevacizumabe, inibidores da poli-ADP ribose polimerase [PARP]) será considerada como parte da linha de terapia anterior (ou seja, não contada independentemente) c. A terapia alterada devido à toxicidade na ausência de progressão será considerada como parte da mesma linha (ou seja, não contada independentemente) d. A terapia hormonal será contada como uma linha separada de terapia, a menos que tenha sido administrada como manutenção

7. O participante deve ter um ECOG PS de 0 ou 1

8. Tempo da terapia anterior:

   1. Terapia antineoplásica sistêmica (5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for menor)
   2. Radiação focal concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
9. Os participantes devem ter estabilizado ou recuperado (Grau 1 ou linha de base) de todas as toxicidades anteriores relacionadas à terapia
10. A cirurgia de grande porte deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira dose e o participante deve ter se recuperado ou estabilizado dos efeitos colaterais da cirurgia anterior

11. Os participantes devem ter funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas definidas como:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/L (1.500/microlitro) sem G-CSF nos 10 dias anteriores ou fatores de crescimento de leucócitos de ação prolongada nos 20 dias anteriores
    2. Contagem de plaquetas >= 100* 10^9/L (100.000/microlitro) sem transfusão de plaquetas nos últimos 10 dias
    3. Hemoglobina >= 9,0 g/dL sem transfusão de hemácias nos últimos 21 dias
    4. Creatinina sérica =< 1,5* LSN ou depuração de creatinina estimada >= 30 mL/minuto (conforme calculado usando a equação de Cockcroft Gault).
    5. AST e ALT =< 3,0* LSN
    6. Bilirrubina total =< 1,5* LSN (participantes com diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert são elegíveis se bilirrubina total < 3,0* LSN)
    7. Albumina sérica >= 2 g/dL

Critério de exclusão:

Parte da Fase 1:

1. Participante com neuropatia periférica > Grau 1 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE) v5.0
2. Participantes com distúrbios da córnea ativos ou crônicos, histórico de transplante de córnea ou condições oculares ativas que requerem tratamento/monitoramento contínuo, como glaucoma não controlado, degeneração macular relacionada à idade úmida que requer injeções intravítreas, retinopatia diabética ativa com edema macular, degeneração macular, presença de papiledema e/ou visão monocular.

3. Doença concomitante grave, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

   1. Infecção ativa clinicamente relevante, incluindo - Infecção ativa por hepatite B ou C (em uso ou não de terapia antiviral ativa)

      - Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

      - Infecção ativa por citomegalovírus

      - Infecção ativa por COVID-19/SARS-CoV-2. Embora os testes para SARS-CoV-2 não sejam obrigatórios para a entrada no estudo, os testes devem seguir as diretrizes e padrões de prática clínica locais

      - Qualquer outra doença infecciosa concomitante conhecida que requeira antibióticos intravenosos dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo Nota: O teste na triagem para hepatite é necessário, embora não seja necessário para as infecções restantes acima, a menos que clinicamente indicado. Participantes com soropositividade conhecida para antígeno de superfície da hepatite B e/ou RNA detectável do vírus da hepatite C serão excluídos. Os participantes com anticorpo central da hepatite B positivo e/ou anticorpo de superfície da hepatite B podem ser inscritos, mas devem ter DNA sérico do vírus da hepatite B indetectável. Os participantes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C devem ter um nível sérico de RNA do vírus da hepatite C indetectável. Os participantes serão monitorados e gerenciados de acordo com as Diretrizes para a prevenção de terapia imunossupressora ou reativação induzida por quimioterapia da infecção pelo vírus da hepatite B (Sociedade Japonesa de Hepatologia 2022).

   2. Participantes com doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes:

      - Infarto do miocárdio =<6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo

      - Angina de peito instável

      - Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (New York Heart Association > classe II)

      - Hipertensão não controlada >= Grau 3 (de acordo com NCI CTCAE v5.0)

      - Arritmias cardíacas não controladas

      - Estenose aórtica grave

      • >= Toxicidade cardíaca grau 3 após quimioterapia anterior
   3. História de esclerose múltipla ou outra doença desmielinizante, síndrome de Lambert-Eaton (síndrome paraneoplásica), história de acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico nos últimos seis meses ou doença hepática alcoólica.
   4. Diagnóstico clínico prévio de doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo pneumonite.
4. Qualquer outro tratamento anticâncer concomitante, como imunoterapia, bioterapia, radioterapia, quimioterapia, terapia investigativa ou esteróides em altas doses; no entanto, esteróides em baixas doses e hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) em doses que permaneceram estáveis ​​por >= 14 dias são permitidos para participantes com câncer de próstata
5. Hipersensibilidade conhecida à terapia anterior com anticorpos monoclonais ou maitansinóides, ou medicamentos em estudo e/ou qualquer um de seus excipientes
6. História prévia de malignidade de tumor sólido nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele de células basais ou de células escamosas tratado adequadamente, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ, câncer de próstata in situ (os participantes não devem ter apresentado nenhuma evidência de doença ativa por 2 anos antes da inscrição)
7. Participantes com uso obrigatório de suplementos contendo folato (por exemplo, deficiência de folato)
8. Participantes que receberam transplantes de medula óssea alogênicos ou autólogos anteriores

Parte da fase 2:

1. Participantes com histologia endometrioide, de células claras, mucinosa ou sarcomatosa, tumores mistos contendo qualquer uma das histologias acima ou tumor ovariano de baixo grau ou limítrofe
2. Participantes com doença primária refratária à platina, definida como doença que não respondeu a (CR ou PR) ou que progrediu dentro de 3 meses após a última dose da quimioterapia de primeira linha contendo platina
3. Participantes com radioterapia de campo amplo anterior afetando pelo menos 20% da medula óssea
4. Participantes com neuropatia periférica > Grau 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0
5. Participantes com distúrbios da córnea ativos ou crônicos, histórico de transplante de córnea ou condições oculares ativas que requerem tratamento/monitoramento contínuo, como glaucoma não controlado, degeneração macular relacionada à idade úmida que requer injeções intravítreas, retinopatia diabética ativa com edema macular, degeneração macular, presença de papiledema e/ou visão monocular

6. Participantes com doença concomitante grave ou infecção ativa clinicamente relevante, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

   1. Infecção ativa por hepatite B ou C (em uso ou não de terapia antiviral ativa)
   2. Infecção pelo VIH
   3. Infecção ativa por citomegalovírus
   4. Infecção ativa por COVID-19/SARS-CoV-2. Embora os testes para SARS-CoV-2 não sejam obrigatórios para a entrada no estudo, os testes devem seguir as diretrizes e padrões de prática clínica locais.
   5. Qualquer outra doença infecciosa concomitante que requeira antibióticos intravenosos dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. Nota: O teste na triagem para hepatite (a) é necessário, embora não seja necessário para as infecções restantes acima (b-e), a menos que clinicamente indicado.

Participantes com soropositividade conhecida para antígeno de superfície da hepatite B e/ou RNA detectável do vírus da hepatite C serão excluídos. Os participantes com anticorpo central da hepatite B positivo e/ou anticorpo de superfície da hepatite B podem ser inscritos, mas devem ter DNA sérico do vírus da hepatite B indetectável.

Os participantes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C devem ter um nível sérico de RNA do vírus da hepatite C indetectável. Os participantes serão monitorados e gerenciados de acordo com as Diretrizes para a prevenção de terapia imunossupressora ou reativação induzida por quimioterapia da infecção pelo vírus da hepatite B (Sociedade Japonesa de Hepatologia 2022).

7. Participantes com histórico de esclerose múltipla ou outra doença desmielinizante e/ou síndrome de Lambert-Eaton (síndrome paraneoplásica) 8. Participantes com doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

1. Infarto do miocárdio =<6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo
2. Angina de peito instável
3. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (New York Heart Association > classe II)
4. Hipertensão não controlada >= Grau 3 (de acordo com NCI CTCAE v5.0)
5. Arritmias cardíacas não controladas 9. Participantes com histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico nos seis meses anteriores à primeira dose de TAK-853 10. Participantes com histórico de doença hepática cirrótica (Classe B ou C de Child-Pugh) 11. Participantes com diagnóstico clínico prévio de DPI, incluindo pneumonite 12. Participantes com necessidade de uso de suplementos contendo folato (por exemplo, deficiência de folato) 13. Participantes com hipersensibilidade prévia a anticorpos monoclonais ou maitansinóides 14. Participantes com tratamento prévio com TAK-853 ou outros agentes direcionados ao FR alfa 15. Participantes com metástases no SNC não tratadas ou sintomáticas 16. Participantes com histórico de outras doenças malignas nos 3 anos anteriores à primeira dose de TAK-853 Nota: não inclui tumores com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, carcinoma basocelular adequadamente controlado ou carcinoma espinocelular da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama) 17. Reações de hipersensibilidade anteriores conhecidas aos medicamentos em estudo e/ou qualquer um de seus excipientes