En undersøgelse af TAK-853 hos voksne deltagere med folatreceptor alfa-positiv avanceret ovariecancer og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

Fase 1 del:

1. Diagnose, tilladt forudgående behandling og sygdomsmålbarhedskrav:

   1. Alle deltagere skal have en patologisk dokumenteret efter fremskreden solid tumor kendt for at udtrykke folatreceptor alfa (FR alfa), som er resistent eller modstandsdygtig over for standardbehandling, for hvilken der ikke findes standardbehandling, eller deltageren nægter standardbehandling.

      • Livmoderhalskræft
      • Endometriecancer
      • Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
      • Triple-negativ brystkræft (TNBC)
      • Cholangiocarcinom
      • Kolorektal cancer (CRC)
      • Gastroøsofagealt adenokarcinom Bemærk: Deltagere med en anden solid tumortype end ovenstående vil være kvalificerede, så længe der er forudgående dokumentation for tumor FR alfa-ekspression.
   2. Alle deltagere uden forudgående dokumentation for tumor FR alfa-ekspression ved immunhistokemi (IHC) skal være villige til at give en arkival tumorvævsblok eller dias eller gennemgå en procedure for at få en ny biopsi ved hjælp af en lavrisiko, medicinsk rutineprocedure til IHC-bekræftelse af FR alfa positivitet af >=1% af levedygtige tumorceller med membranfarvning ved >=1+ intensitet for indtræden i fase 1 del
   3. Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere cytotoksiske eller målrettede behandlinger, som deltageren kan have modtaget. Deltagerne kan have modtaget tidligere behandling med forsøgsforbindelser rettet mod folatreceptor.
   4. Deltagerne skal have målbar eller ikke-målbar sygdom (såsom store abdominale masser, der ikke kan måles nøjagtigt) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
2. Deltageren skal have en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1

3. Tid fra tidligere terapi:

   • Systemisk anti-neoplastisk behandling: fem halveringstider eller fire uger, alt efter hvad der er kortere (6 uger for tidligere nitrosoureas eller mitomycin C)
   • FR alfa-målrettet behandling: fem halveringstider eller fire uger, alt efter hvad der er længst
   • Stråleterapi: bredfelt strålebehandling (f.eks. påvirker mindst 30 % af knoglemarven) afsluttet mindst fire uger, eller fokal stråling afsluttet mindst to uger, før påbegyndelse af studiemedicin
4. Deltagerne skal have stabiliseret sig eller kommet sig (grad 1 eller baseline) fra alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter
5. Større operation skal afsluttes fire uger før første dosis af TAK-853. Deltagerne skal være kommet sig eller stabiliseret sig efter bivirkningerne inden studiebehandlingen.

6. Deltagerne skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion, lever- og nyrefunktion som defineret af følgende parametre:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5*10^9/L (1.500/mikroliter) uden granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) i de foregående 10 dage eller langtidsvirkende hvide blodlegemer (WBC) vækstfaktorer i de foregående 20 dage
   2. Blodpladetal >= 100,0*10^9/L (100.000/mikroliter; uden blodpladetransfusion i de foregående 10 dage)
   3. Hæmoglobin >= 9,0 g/dL uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (PRBC) inden for de foregående 21 dage
   4. Serumkreatinin =< 1,5* øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance på >= 30 ml/minut (som beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-ligningen),
   5. Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5* ULN; alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5* ULN (AST, ALT < 5* ULN hvis levermetastaser) og
   6. Total bilirubin =< 1,5* ULN (deltagere med dokumenteret diagnose af Gilbert syndrom er kvalificerede, hvis total bilirubin < 3,0* ULN)
7. Deltagere med sygdomsinvolvering i centralnervesystemet (CNS) er berettiget, hvis de har fået fjernet hjernemetastaser eller har modtaget strålebehandling, der slutter mindst 4 uger før studiedag 1, og de opfylder alle følgende kriterier:

1. Resterende neurologiske symptomer =< Grad 1
2. Intet krav om dexamethason, og
3. Opfølgnings-MR viser ingen progression af behandlede læsioner og ingen nye læsioner.

Fase 2 del:

1. Deltagerne skal have en bekræftet diagnose af højgradig serøs epitelial ovariecancer, primær peritoneal cancer eller æggelederkræft

2. Deltagerne skal have platinresistent sygdom:

   1. Deltagere, der kun har haft 1 linje platinbaseret terapi, skal have modtaget mindst 4 cyklusser platin, skal have haft et respons (komplet respons [CR] eller delvis respons [PR]) og derefter gået mellem > 3 måneder og =< 6 måneder efter sidste dosisdato af platin
   2. Deltagere, der har modtaget 2 eller 3 linjer platinbehandling, skal have udviklet sig på eller inden for 6 måneder efter datoen for den sidste dosis platin. Bemærk: Progressionen skal beregnes fra datoen for den sidste administrerede dosis platinbehandling til datoen for røntgenbillede, der viser progression Bemærk: Deltagere, der er primært platin-refraktære under frontlinjebehandling, er udelukket (se eksklusionskriterier)
3. Deltagerne skal have udviklet sig radiografisk på eller efter deres seneste terapilinje
4. Deltagerne skal være villige til at give en arkiveret tumorvævsblok eller -objektglas eller gennemgå en procedure for at opnå en ny biopsi ved hjælp af en lavrisiko, medicinsk rutineprocedure til IHC-bekræftelse af FR-alfa-ekspression (rapporteret som "positiv") som defineret af Ventana FOLR1 Assay. Tumorer skal bekræftes FR alfa-høj som defineret ved FR alfa positivitet på >=75 % af levedygtige tumorceller med membranfarvning ved >=2+ intensitet for at komme ind i fase 2.
5. Deltagerne skal have mindst én læsion, der opfylder definitionen af ​​målbar sygdom ved RECIST v1.1-kriterier (radiologisk målt af investigator).

6. Deltagerne skal have modtaget mindst 1 men ikke mere end 3 tidligere systemiske linjer med anticancerterapi, og for hvem enkeltstofterapi er passende som næste behandlingslinje:

   en. Neoadjuvans +- adjuvans betragtes som én terapilinje b. Vedligeholdelsesterapi (f.eks. bevacizumab, poly-ADP ribosepolymerase [PARP]-hæmmere) vil blive betragtet som en del af den foregående behandlingslinje (dvs. tælles ikke uafhængigt) c. Behandling ændret på grund af toksicitet i fravær af progression vil blive betragtet som en del af samme linje (dvs. ikke tælles uafhængigt) d. Hormonel terapi vil blive regnet som en separat behandlingslinje, medmindre den blev givet som vedligeholdelse

7. Deltageren skal have en ECOG PS på 0 eller 1

8. Tid fra tidligere behandling:

   1. Systemisk antineoplastisk behandling (5 halveringstider eller 4 uger, alt efter hvad der er kortest)
   2. Fokal stråling afsluttet mindst 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
9. Deltagerne skal have stabiliseret sig eller kommet sig (grad 1 eller baseline) fra alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter
10. Større operation skal afsluttes mindst 4 uger før første dosis, og deltageren skal være kommet sig eller stabiliseret sig efter bivirkningerne fra tidligere operation

11. Deltagerne skal have tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktioner defineret som:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/L (1.500/mikroliter) uden G-CSF i de foregående 10 dage eller langtidsvirkende WBC-vækstfaktorer i de foregående 20 dage
    2. Blodpladetal >= 100* 10^9/L (100.000/mikroliter) uden blodpladetransfusion i de foregående 10 dage
    3. Hæmoglobin >= 9,0 g/dL uden PRBC-transfusion i de foregående 21 dage
    4. Serumkreatinin =< 1,5* ULN eller estimeret kreatininclearance på >= 30 ml/minut (som beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-ligningen).
    5. AST og ALT =< 3,0* ULN
    6. Total bilirubin =< 1,5* ULN (deltagere med dokumenteret diagnose af Gilbert syndrom er kvalificerede, hvis total bilirubin < 3,0* ULN)
    7. Serumalbumin >= 2 g/dL

Ekskluderingskriterier:

Fase 1 del:

1. Deltager med > grad 1 perifer neuropati pr. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0
2. Deltagere med aktive eller kroniske hornhindelidelser, historie med hornhindetransplantation eller aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling/monitorering, såsom ukontrolleret glaukom, våd aldersrelateret makuladegeneration, der kræver intravitreale injektioner, aktiv diabetisk retinopati med makulært ødem, makuladegeneration, tilstedeværelse af papilleødem og/eller monokulært syn.

3. Alvorlig samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   1. Klinisk relevant aktiv infektion, herunder - Aktiv hepatitis B- eller C-infektion (uanset om det er i aktiv antiviral behandling eller ej)

      - Human Immundefekt Virus (HIV) infektion

      - Aktiv cytomegalovirusinfektion

      - Aktiv COVID-19/SARS-CoV-2 infektion. Selvom SARS-CoV-2-testning ikke er obligatorisk for studieoptagelse, bør testning følge lokale retningslinjer og standarder for klinisk praksis

      - Enhver anden kendt samtidig infektionssygdom, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Bemærk: Test ved screening for hepatitis er påkrævet, mens det ikke er nødvendigt for de resterende infektioner ovenfor, medmindre det er klinisk indiceret. Deltagere med kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivitet og/eller påviselig hepatitis C virus RNA vil blive udelukket. Deltagere, der har positivt hepatitis B-kerneantistof og/eller hepatitis B-overfladeantistof, kan tilmeldes, men skal have et ikke-detekterbart hepatitis B-virus-DNA i serum. Deltagere, der har positivt hepatitis C-virus-antistof, skal have et ikke-detekterbart hepatitis C-virus-RNA-serumniveau. Deltagerne vil blive overvåget og administreret i henhold til retningslinjer for forebyggelse af immunsuppressiv terapi eller kemoterapi-induceret reaktivering af hepatitis B-virusinfektion (The Japan Society of Hepatology 2022).

   2. Deltagere med klinisk signifikant hjertesygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

      - Myokardieinfarkt =< 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin

      - Ustabil angina pectoris

      - Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association > klasse II)

      - Ukontrolleret >= Grad 3 hypertension (iht. NCI CTCAE v5.0)

      - Ukontrollerede hjertearytmier

      - Alvorlig aortastenose

      • >= Grad 3 hjertetoksicitet efter forudgående kemoterapi
   3. Anamnese med multipel sklerose eller anden demyeliniserende sygdom, Lambert-Eatons syndrom (paraneoplastisk syndrom), anamnese med hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde inden for de sidste seks måneder eller alkoholisk leversygdom.
   4. Tidligere klinisk diagnose af interstitiel lungesygdom (ILD), herunder pneumonitis.
4. Enhver anden samtidig anti-cancer behandling såsom immunterapi, bioterapi, strålebehandling, kemoterapi, undersøgelsesterapi eller højdosis steroider; lavdosis steroider og luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) i doser, der har været stabile i >= 14 dage, er dog tilladt for deltagere med prostatacancer
5. Kendt overfølsomhed over for tidligere monoklonalt antistofbehandling eller maytansinoider, eller undersøgelseslægemidler og/eller nogen af ​​deres hjælpestoffer
6. Tidligere malignitet i solid tumor inden for de sidste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft, in situ prostatacancer (deltagere skal ikke have vist tegn på aktiv sygdom i 2 år før tilmelding)
7. Deltagere med påkrævet brug af folatholdige kosttilskud (f.eks. folatmangel)
8. Deltagere, der tidligere har modtaget allogene eller autologe knoglemarvstransplantationer

Fase 2 del:

1. Deltagere med endometrioid-, klarcellet-, mucinøs eller sarkomatøs histologi, blandede tumorer indeholdende en af ​​ovenstående histologier eller lavgradig eller borderline ovarietumor
2. Deltagere med primær platin-refraktær sygdom, defineret som sygdom, der ikke reagerede på (CR eller PR) eller har udviklet sig inden for 3 måneder efter den sidste dosis af førstelinje-platinholdig kemoterapi
3. Deltagere med tidligere bredfeltsstrålebehandling, der påvirker mindst 20 % af knoglemarven
4. Deltagere med > Grad 1 perifer neuropati pr. NCI CTCAE v5.0
5. Deltagere med aktive eller kroniske hornhindelidelser, historie med hornhindetransplantation eller aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling/monitorering, såsom ukontrolleret glaukom, våd aldersrelateret makuladegeneration, der kræver intravitreale injektioner, aktiv diabetisk retinopati med makulært ødem, makuladegeneration, tilstedeværelse af papilleødem og/eller monokulært syn

6. Deltagere med alvorlig samtidig sygdom eller klinisk relevant aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   1. Aktiv hepatitis B- eller C-infektion (uanset om det er i aktiv antiviral terapi eller ej)
   2. HIV-infektion
   3. Aktiv cytomegalovirusinfektion
   4. Aktiv COVID-19/SARS-CoV-2 infektion. Selvom SARS-CoV-2-testning ikke er obligatorisk for adgang til studiet, bør testning følge lokale retningslinjer og standarder for klinisk praksis.
   5. Enhver anden samtidig infektionssygdom, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Bemærk: Test ved screening for hepatitis (a) er påkrævet, mens det ikke er nødvendigt for de resterende infektioner ovenfor (b-e), medmindre det er klinisk indiceret.

Deltagere med kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivitet og/eller påviselig hepatitis C virus RNA vil blive udelukket. Deltagere, der har positivt hepatitis B-kerneantistof og/eller hepatitis B-overfladeantistof, kan tilmeldes, men skal have et ikke-detekterbart hepatitis B-virus-DNA i serum.

Deltagere, der har positivt hepatitis C-virus-antistof, skal have et ikke-detekterbart hepatitis C-virus-RNA-serumniveau. Deltagerne vil blive overvåget og administreret i henhold til retningslinjer for forebyggelse af immunsuppressiv terapi eller kemoterapi-induceret reaktivering af hepatitis B-virusinfektion (The Japan Society of Hepatology 2022).

7. Deltagere med multipel sklerose eller anden demyeliniserende sygdom og/eller Lambert-Eaton syndrom (paraneoplastisk syndrom) 8. Deltagere med klinisk signifikant hjertesygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

1. Myokardieinfarkt =< 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
2. Ustabil angina pectoris
3. Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > klasse II)
4. Ukontrolleret >= Grad 3 hypertension (iht. NCI CTCAE v5.0)
5. Ukontrollerede hjertearytmier 9. Deltagere med en historie med hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde inden for seks måneder før første dosis af TAK-853 10. Deltagere med en historie med cirrotisk leversygdom (Child-Pugh klasse B eller C) 11. Deltagere med en tidligere klinisk diagnose af ILD, herunder pneumonitis 12. Deltagere med påkrævet brug af folatholdige kosttilskud (f.eks. folatmangel) 13. Deltagere med tidligere overfølsomhed over for monoklonale antistoffer eller maytansinoider 14. Deltagere med tidligere behandling med TAK-853 eller andre FR alfa-målrettede midler 15. Deltagere med ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser 16. Deltagere med en anamnese med anden malignitet inden for 3 år før første dosis af TAK-853 Bemærk: inkluderer ikke tumorer med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. tilstrækkeligt kontrolleret basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet) 17. Tidligere kendte overfølsomhedsreaktioner til undersøgelse af lægemidler og/eller nogen af ​​deres hjælpestoffer