Eine Studie zu TAK-853 bei erwachsenen Teilnehmern mit Folatrezeptor-Alpha-positivem fortgeschrittenem Eierstockkrebs und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Phase 1 Teil:

1. Diagnose, zulässige Vortherapie und Anforderungen an die Messbarkeit der Erkrankung:

   1. Alle Teilnehmer müssen einen pathologisch dokumentierten, fortgeschrittenen soliden Tumor haben, von dem bekannt ist, dass er den Folatrezeptor Alpha (FR Alpha) exprimiert, der gegenüber einer Standardbehandlung resistent oder refraktär ist, für die keine Standardbehandlung verfügbar ist, oder der Teilnehmer lehnt eine Standardtherapie ab.

      • Eierstockkrebs
      • Endometriumkarzinom
      • Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
      • Dreifach negativer Brustkrebs (TNBC)
      • Cholangiokarzinom
      • Darmkrebs (CRC)
      • Gastroösophageales Adenokarzinom Hinweis: Teilnehmer mit einem anderen soliden Tumortyp als den oben genannten sind teilnahmeberechtigt, sofern zuvor eine Dokumentation der FR-Alpha-Expression des Tumors vorliegt.
   2. Alle Teilnehmer ohne vorherige Dokumentation der Tumor-FR-alpha-Expression durch Immunhistochemie (IHC) müssen bereit sein, einen archivierten Tumorgewebeblock oder Objektträger bereitzustellen oder sich einem Verfahren zur Entnahme einer neuen Biopsie unter Verwendung eines risikoarmen, medizinisch routinemäßigen Verfahrens zur IHC-Bestätigung von FR-alpha zu unterziehen Positivität von >=1 % lebensfähiger Tumorzellen mit Membranfärbung bei >=1+ Intensität für den Eintritt in Phase 1
   3. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der vorherigen zytotoxischen oder zielgerichteten Therapien, die der Teilnehmer möglicherweise erhalten hat. Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor eine Behandlung mit Prüfpräparaten erhalten, die auf den Folatrezeptor abzielen.
   4. Die Teilnehmer müssen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben (z. B. große Bauchmassen, die nicht genau gemessen werden können).
2. Der Teilnehmer muss einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 oder 1 haben

3. Zeit seit vorheriger Therapie:

   • Systemische antineoplastische Therapie: fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen, je nachdem, was kürzer ist (6 Wochen für vorherige Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
   • FR-Alpha-gezielte Therapie: fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
   • Strahlentherapie: Weitfeldstrahlentherapie (z.B. mindestens 30 % des Knochenmarks betreffen) mindestens vier Wochen oder die fokale Bestrahlung mindestens zwei Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen ist
4. Die Teilnehmer müssen sich von allen vorherigen therapiebedingten Toxizitäten stabilisiert oder erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert).
5. Eine größere Operation muss vier Wochen vor der ersten Dosis von TAK-853 abgeschlossen sein. Die Teilnehmer müssen sich vor der Studienbehandlung von den Nebenwirkungen erholt oder stabilisiert haben.

6. Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion verfügen, die durch die folgenden Parameter definiert wird:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5*10^9/L (1.500/Mikroliter) ohne Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) in den letzten 10 Tagen oder langwirksame Wachstumsfaktoren für weiße Blutkörperchen (WBC) in den letzten 10 Tagen 20 Tage
   2. Thrombozytenzahl >= 100,0*10^9/L (100.000/Mikroliter; ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 10 Tagen)
   3. Hämoglobin >= 9,0 g/dl ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (PRBC) in den letzten 21 Tagen
   4. Serumkreatinin =< 1,5* Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung),
   5. Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5* ULN; Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5* ULN (AST, ALT < 5* ULN bei Lebermetastasen) und
   6. Gesamtbilirubin = < 1,5* ULN (Teilnehmer mit dokumentierter Diagnose des Gilbert-Syndroms sind teilnahmeberechtigt, wenn Gesamtbilirubin < 3,0* ULN)
7. Teilnehmer mit einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen Hirnmetastasen reseziert wurden oder die Strahlentherapie mindestens 4 Wochen vor Studientag 1 endete und sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Verbleibende neurologische Symptome =< Grad 1
2. Keine Dexamethason-Anforderung und
3. Die nachfolgende MRT zeigt kein Fortschreiten der behandelten Läsionen und kein Auftreten neuer Läsionen.

Phase 2 Teil:

1. Teilnehmer müssen eine bestätigte Diagnose von hochgradigem serösem epithelialem Eierstockkrebs, primärem Peritonealkrebs oder Eileiterkrebs haben

2. Die Teilnehmer müssen an einer platinresistenten Krankheit leiden:

   1. Teilnehmer, die nur eine platinbasierte Therapielinie erhalten haben, müssen mindestens 4 Zyklen Platin erhalten haben, ein Ansprechen gezeigt haben (komplettes Ansprechen [CR] oder teilweises Ansprechen [PR]) und dann zwischen > 3 Monaten und =< Fortschritte gemacht haben 6 Monate nach dem Datum der letzten Platindosis
   2. Teilnehmer, die 2 oder 3 Platintherapielinien erhalten haben, müssen am oder innerhalb von 6 Monaten nach dem Datum der letzten Platindosis eine Progression erlitten haben. Hinweis: Die Progression sollte vom Datum der letzten verabreichten Platindosis bis zum Datum berechnet werden Röntgenbildgebung, die eine Progression zeigt. Hinweis: Teilnehmer, die während der Erstbehandlung primär platinrefraktär sind, sind ausgeschlossen (siehe Ausschlusskriterien).
3. Die Teilnehmer müssen während oder nach ihrer letzten Therapielinie radiologisch Fortschritte gemacht haben
4. Die Teilnehmer müssen bereit sein, einen archivierten Tumorgewebeblock oder Objektträger zur Verfügung zu stellen oder sich einem Verfahren zur Entnahme einer neuen Biopsie zu unterziehen, wobei ein risikoarmes, medizinisch routinemäßiges Verfahren zur IHC-Bestätigung der FR-Alpha-Expression (als „positiv“ gemeldet) gemäß Ventana FOLR1 verwendet wird Test. Für den Eintritt in die Phase 2 müssen Tumore als FR-alpha-hoch bestätigt werden, wie durch eine FR-alpha-Positivität von >=75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit einer Membranfärbung mit einer Intensität von >=2+ definiert.
5. Die Teilnehmer müssen mindestens eine Läsion haben, die der Definition einer messbaren Krankheit gemäß den RECIST v1.1-Kriterien entspricht (radiologisch vom Prüfer gemessen).

6. Die Teilnehmer müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige systemische Krebstherapielinien erhalten haben und für wen eine Einzelwirkstofftherapie als nächste Behandlungslinie geeignet ist:

   A. Neoadjuvant +- Adjuvans gilt als eine Therapielinie b. Eine Erhaltungstherapie (z. B. Bevacizumab, Poly-ADP-Ribose-Polymerase-[PARP]-Inhibitoren) wird als Teil der vorhergehenden Therapielinie betrachtet (d. h. nicht unabhängig gezählt). c. Eine aufgrund von Toxizität geänderte Therapie ohne Progression wird als Teil derselben Linie betrachtet (d. h. nicht unabhängig gezählt). d. Die Hormontherapie wird als separate Therapielinie gezählt, es sei denn, sie wurde als Erhaltungstherapie verabreicht

7. Der Teilnehmer muss einen ECOG PS von 0 oder 1 haben

8. Zeit seit vorheriger Therapie:

   1. Systemische antineoplastische Therapie (5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist)
   2. Die fokale Bestrahlung wurde mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen
9. Die Teilnehmer müssen sich von allen vorherigen therapiebedingten Toxizitäten stabilisiert oder erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert).
10. Eine größere Operation muss mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen sein und der Teilnehmer muss sich von den Nebenwirkungen der vorherigen Operation erholt oder stabilisiert haben

11. Die Teilnehmer müssen über ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktionen verfügen, definiert als:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/L (1.500/Mikroliter) ohne G-CSF in den letzten 10 Tagen oder langwirksamen WBC-Wachstumsfaktoren in den letzten 20 Tagen
    2. Thrombozytenzahl >= 100* 10^9/L (100.000/Mikroliter) ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 10 Tagen
    3. Hämoglobin >= 9,0 g/dl ohne PRBC-Transfusion in den letzten 21 Tagen
    4. Serumkreatinin =< 1,5* ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung).
    5. AST und ALT =< 3,0* ULN
    6. Gesamtbilirubin = < 1,5* ULN (Teilnehmer mit dokumentierter Diagnose des Gilbert-Syndroms sind teilnahmeberechtigt, wenn Gesamtbilirubin < 3,0* ULN)
    7. Serumalbumin >= 2 g/dl

Ausschlusskriterien:

Phase 1 Teil:

1. Teilnehmer mit peripherer Neuropathie > Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 des National Cancer Institute
2. Teilnehmer mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, einer Hornhauttransplantation in der Vorgeschichte oder aktiven Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie z. B. unkontrolliertes Glaukom, feuchte altersbedingte Makuladegeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Makuladegeneration, Vorhandensein eines Papillenödems und/oder monokulares Sehen.

3. Schwere gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   1. Klinisch relevante aktive Infektion, einschließlich - Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (unabhängig davon, ob eine aktive antivirale Therapie vorliegt oder nicht)

      - Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

      - Aktive Zytomegalievirus-Infektion

      - Aktive COVID-19/SARS-CoV-2-Infektion. Obwohl SARS-CoV-2-Tests für den Studieneintritt nicht obligatorisch sind, sollten die Tests den örtlichen Richtlinien und Standards für die klinische Praxis entsprechen

      - Jede andere bekannte gleichzeitige Infektionskrankheit, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation intravenöse Antibiotika erfordert. Hinweis: Tests beim Screening auf Hepatitis sind erforderlich, während sie für die übrigen oben genannten Infektionen nicht erforderlich sind, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist. Teilnehmer mit bekannter Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Seropositivität und/oder nachweisbarer Hepatitis-C-Virus-RNA werden ausgeschlossen. Teilnehmer mit positiven Hepatitis-B-Kernantikörpern und/oder Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern können angemeldet werden, müssen jedoch über eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Virus-DNA im Serum verfügen. Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Virus-Antikörpern müssen einen nicht nachweisbaren Hepatitis-C-Virus-RNA-Serumspiegel haben. Die Teilnehmer werden gemäß der Richtlinie zur Prävention einer immunsuppressiven Therapie oder einer durch Chemotherapie verursachten Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion (The Japan Society of Hepatology 2022) überwacht und behandelt.

   2. Teilnehmer mit klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

      - Myokardinfarkt =< 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikation

      - Instabile Angina pectoris

      - Unkontrollierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)

      - Unkontrollierte Hypertonie >= Grad 3 (gemäß NCI CTCAE v5.0)

      - Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen

      - Schwere Aortenstenose

      • >= Herztoxizität 3. Grades nach vorheriger Chemotherapie
   3. Vorgeschichte von Multipler Sklerose oder einer anderen demyelinisierenden Erkrankung, Lambert-Eaton-Syndrom (paraneoplastisches Syndrom), Vorgeschichte eines hämorrhagischen oder ischämischen Schlaganfalls innerhalb der letzten sechs Monate oder einer alkoholischen Lebererkrankung.
   4. Frühere klinische Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einschließlich Pneumonitis.
4. Jede andere begleitende Krebsbehandlung wie Immuntherapie, Biotherapie, Strahlentherapie, Chemotherapie, Prüftherapie oder hochdosierte Steroide; Für Teilnehmer mit Prostatakrebs sind jedoch niedrig dosierte Steroide und Luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (LHRH) in Dosen, die seit >= 14 Tagen stabil sind, zulässig
5. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer früheren Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder Maytansinoiden oder Studienmedikamenten und/oder einem ihrer Hilfsstoffe
6. Vorgeschichte bösartiger solider Tumore innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, In-situ-Brustkrebs, In-situ-Prostatakrebs (die Teilnehmer dürfen seit 2 Jahren keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung gezeigt haben). vor der Einschreibung)
7. Teilnehmer mit erforderlicher Einnahme folathaltiger Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Folatmangel)
8. Teilnehmer, die zuvor eine allogene oder autologe Knochenmarktransplantation erhalten haben

Phase 2 Teil:

1. Teilnehmer mit endometrioider, klarzelliger, schleimiger oder sarkomatöser Histologie, gemischten Tumoren, die eine der oben genannten Histologien enthalten, oder einem niedriggradigen oder grenzwertigen Ovarialtumor
2. Teilnehmer mit primär platinrefraktärer Erkrankung, definiert als Erkrankung, die nicht auf (CR oder PR) reagierte oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie fortgeschritten war
3. Teilnehmer mit vorheriger Weitfeld-Strahlentherapie, die mindestens 20 % des Knochenmarks betrifft
4. Teilnehmer mit peripherer Neuropathie > Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0
5. Teilnehmer mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, einer Hornhauttransplantation in der Vorgeschichte oder aktiven Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie z. B. unkontrolliertes Glaukom, feuchte altersbedingte Makuladegeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Makuladegeneration, Vorhandensein eines Papillenödems und/oder monokulares Sehen

6. Teilnehmer mit schwerer Begleiterkrankung oder klinisch relevanter aktiver Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion (unabhängig davon, ob eine aktive antivirale Therapie vorliegt oder nicht)
   2. HIV infektion
   3. Aktive Zytomegalievirus-Infektion
   4. Aktive COVID-19/SARS-CoV-2-Infektion. Obwohl SARS-CoV-2-Tests für den Studieneintritt nicht obligatorisch sind, sollten die Tests den örtlichen Richtlinien und Standards für die klinische Praxis entsprechen.
   5. Jede andere gleichzeitig auftretende Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erfordert. Hinweis: Tests beim Screening auf Hepatitis (a) sind erforderlich, während sie für die übrigen oben genannten Infektionen (b-e) nicht erforderlich sind, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist.

Teilnehmer mit bekannter Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Seropositivität und/oder nachweisbarer Hepatitis-C-Virus-RNA werden ausgeschlossen. Teilnehmer mit positiven Hepatitis-B-Kernantikörpern und/oder Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern können angemeldet werden, müssen jedoch über eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Virus-DNA im Serum verfügen.

Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Virus-Antikörpern müssen einen nicht nachweisbaren Hepatitis-C-Virus-RNA-Serumspiegel haben. Die Teilnehmer werden gemäß der Richtlinie zur Prävention einer immunsuppressiven Therapie oder einer durch Chemotherapie verursachten Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion (The Japan Society of Hepatology 2022) überwacht und behandelt.

7. Teilnehmer mit Multipler Sklerose oder anderen demyelinisierenden Erkrankungen in der Vorgeschichte und/oder Lambert-Eaton-Syndrom (paraneoplastisches Syndrom) 8. Teilnehmer mit klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

1. Myokardinfarkt =< 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikation
2. Instabile Angina pectoris
3. Unkontrollierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)
4. Unkontrollierte Hypertonie >= Grad 3 (gemäß NCI CTCAE v5.0)
5. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen 9. Teilnehmer mit einem hämorrhagischen oder ischämischen Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von sechs Monaten vor der ersten Dosis von TAK-853 10. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) 11. Teilnehmer mit einer früheren klinischen Diagnose von ILD, einschließlich Pneumonitis 12. Teilnehmer mit erforderlicher Einnahme folathaltiger Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Folatmangel) 13. Teilnehmer mit vorheriger Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder Maytansinoide 14. Teilnehmer mit vorheriger Behandlung mit TAK-853 oder anderen FR-Alpha-Targeting-Wirkstoffen 15. Teilnehmer mit unbehandelten oder symptomatischen ZNS-Metastasen 16. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis von TAK-853. Hinweis: Tumoren mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. ausreichend kontrolliertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust) 17. Vorher bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Studienmedikamente und/oder einen ihrer Hilfsstoffe