Uno studio su TAK-853 in partecipanti adulti con cancro ovarico avanzato con recettore alfa positivo del folato e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

Parte Fase 1:

1. Diagnosi, terapia precedente consentita e requisiti di misurabilità della malattia:

   1. Tutti i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato patologicamente documentato noto per esprimere il recettore alfa del folato (FR alfa), resistente o refrattario al trattamento standard, per il quale non è disponibile alcun trattamento standard, oppure il partecipante rifiuta la terapia standard.

      • Cancro ovarico
      • Tumore endometriale
      • Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
      • Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)
      • Colangiocarcinoma
      • Cancro del colon-retto (CRC)
      • Adenocarcinoma gastroesofageo Nota: i partecipanti con un tipo di tumore solido diverso da quello sopra saranno idonei purché vi sia una precedente documentazione dell'espressione tumorale di FR alfa.
   2. Tutti i partecipanti senza previa documentazione dell'espressione tumorale di FR alfa mediante immunoistochimica (IHC) devono essere disposti a fornire un blocco o vetrini di tessuto tumorale d'archivio o sottoporsi a una procedura per ottenere una nuova biopsia utilizzando una procedura medica di routine a basso rischio per la conferma IHC di FR alfa positività >=1% delle cellule tumorali vitali con colorazione della membrana a intensità >=1+ per l'ingresso nella parte di Fase 1
   3. Non esiste un limite massimo al numero di terapie citotossiche o mirate precedenti che il partecipante potrebbe aver ricevuto. I partecipanti potrebbero aver ricevuto un trattamento precedente con composti sperimentali mirati al recettore dei folati.
   4. I partecipanti devono avere una malattia misurabile o non misurabile (come grandi masse addominali che non possono essere misurate con precisione) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
2. Il partecipante deve avere un Performance Status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) pari a 0 o 1

3. Tempo dalla terapia precedente:

   • Terapia antineoplastica sistemica: cinque emivite o quattro settimane, a seconda di quale sia il più breve (6 settimane per precedenti nitrosouree o mitomicina C)
   • Terapia con bersaglio FR alfa: cinque emivite o quattro settimane, a seconda di quale sia il periodo più lungo
   • Radioterapia: radioterapia ad ampio campo (es. che colpisce almeno il 30% del midollo osseo) completata almeno quattro settimane, o radioterapia focale completata almeno due settimane, prima di iniziare il farmaco in studio
4. I partecipanti devono essersi stabilizzati o recuperati (Grado 1 o basale) da tutte le precedenti tossicità correlate alla terapia
5. L'intervento chirurgico maggiore deve essere completato quattro settimane prima della prima dose di TAK-853. I partecipanti devono essersi ripresi o stabilizzati dagli effetti collaterali prima del trattamento in studio.

6. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come definita dai seguenti parametri:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5*10^9/L (1.500/microlitro) senza fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) nei 10 giorni precedenti o fattori di crescita dei globuli bianchi (WBC) a lunga durata d'azione nei 10 giorni precedenti 20 giorni
   2. Conta piastrinica >= 100,0*10^9/L (100.000/microlitro; senza trasfusione di piastrine nei 10 giorni precedenti)
   3. Emoglobina >= 9,0 g/dL senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) nei 21 giorni precedenti
   4. Creatinina sierica =< 1,5* limite superiore della norma (ULN) o clearance stimata della creatinina >= 30 ml/minuto (calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault),
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5*ULN; alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5* ULN (AST, ALT < 5* ULN in caso di metastasi epatiche) e
   6. Bilirubina totale = < 1,5 * ULN (i partecipanti con diagnosi documentata di sindrome di Gilbert sono idonei se bilirubina totale < 3,0 * ULN)
7. I partecipanti con coinvolgimento di una malattia del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei se hanno avuto metastasi cerebrali resecate o hanno ricevuto radioterapia terminata almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio e soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Sintomi neurologici residui =< Grado 1
2. Nessun requisito di desametasone e
3. La risonanza magnetica di follow-up non mostra alcuna progressione delle lesioni trattate e nessuna comparsa di nuove lesioni.

Parte Fase 2:

1. I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di cancro ovarico epiteliale sieroso di alto grado, cancro peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio

2. I partecipanti devono avere una malattia resistente al platino:

   1. I partecipanti che hanno avuto solo 1 linea di terapia a base di platino devono aver ricevuto almeno 4 cicli di platino, devono aver avuto una risposta (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) e quindi avere avuto una progressione tra > 3 mesi e =< 6 mesi dopo la data dell'ultima dose di platino
   2. I partecipanti che hanno ricevuto 2 o 3 linee di terapia con platino devono aver registrato una progressione entro 6 mesi dalla data dell'ultima dose di platino. Nota: la progressione deve essere calcolata dalla data dell'ultima dose somministrata di terapia con platino alla data dell'ultima dose di platino. imaging radiografico che mostra progressione Nota: i partecipanti che sono refrattari al platino primario durante il trattamento di prima linea sono esclusi (vedere criteri di esclusione)
3. I partecipanti devono aver progredito radiograficamente durante o dopo la linea di terapia più recente
4. I partecipanti devono essere disposti a fornire un blocco o vetrini di tessuto tumorale d'archivio o sottoporsi a una procedura per ottenere una nuova biopsia utilizzando una procedura medica di routine a basso rischio per la conferma IHC dell'espressione di FR alfa (segnalata come "positiva") come definito dal Ventana FOLR1 Analisi. I tumori devono essere confermati con FR alfa elevato come definito dalla positività FR alfa di >=75% delle cellule tumorali vitali con colorazione della membrana con intensità >=2+ per l'ingresso nella Fase 2.
5. I partecipanti devono avere almeno una lesione che soddisfi la definizione di malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (misurata radiologicamente dallo sperimentatore).

6. I partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 ma non più di 3 linee sistemiche precedenti di terapia antitumorale e per i quali la terapia con agente singolo è appropriata come linea di trattamento successiva:

   UN. Neoadiuvante +- adiuvante considerato una linea terapeutica b. La terapia di mantenimento (ad es. bevacizumab, inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi [PARP]) sarà considerata come parte della linea terapeutica precedente (ovvero, non conteggiata in modo indipendente) c. La terapia modificata a causa di tossicità in assenza di progressione sarà considerata parte della stessa linea (cioè non conteggiata in modo indipendente) d. La terapia ormonale verrà conteggiata come una linea terapeutica separata a meno che non sia stata somministrata come mantenimento

7. Il partecipante deve avere un PS ECOG pari a 0 o 1

8. Tempo dalla terapia precedente:

   1. Terapia antineoplastica sistemica (5 emivite o 4 settimane, a seconda di quale sia il più breve)
   2. Radiazione focale completata almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
9. I partecipanti devono essersi stabilizzati o recuperati (Grado 1 o basale) da tutte le precedenti tossicità correlate alla terapia
10. L'intervento chirurgico maggiore deve essere completato almeno 4 settimane prima della prima dose e il partecipante deve essersi ripreso o stabilizzato dagli effetti collaterali del precedente intervento chirurgico

11. I partecipanti devono avere adeguate funzioni ematologiche, epatiche e renali definite come:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/L (1.500/microlitro) senza G-CSF nei 10 giorni precedenti o fattori di crescita dei globuli bianchi ad azione prolungata nei 20 giorni precedenti
    2. Conta piastrinica >= 100* 10^9/L (100.000/microlitro) senza trasfusione di piastrine nei 10 giorni precedenti
    3. Emoglobina >= 9,0 g/dL senza trasfusione di PRBC nei 21 giorni precedenti
    4. Creatinina sierica =< 1,5*ULN o clearance stimata della creatinina >= 30 ml/minuto (calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault).
    5. AST e ALT =< 3,0*ULN
    6. Bilirubina totale = < 1,5 * ULN (i partecipanti con diagnosi documentata di sindrome di Gilbert sono idonei se bilirubina totale < 3,0 * ULN)
    7. Albumina sierica >= 2 g/dL

Criteri di esclusione:

Parte Fase 1:

1. Partecipante con neuropatia periferica di grado > 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute
2. Partecipanti con disturbi corneali attivi o cronici, storia di trapianto di cornea o condizioni oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo come glaucoma non controllato, degenerazione maculare umida legata all'età che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, degenerazione maculare, presenza di papilledema e/o visione monoculare.

3. Gravi malattie concomitanti, incluse, ma non limitate a quanto segue:

   1. Infezione attiva clinicamente rilevante inclusa: Infezione attiva da epatite B o C (in corso o meno di terapia antivirale attiva)

      - Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

      - Infezione attiva da citomegalovirus

      - Infezione attiva da COVID-19/SARS-CoV-2. Sebbene il test SARS-CoV-2 non sia obbligatorio per l’ingresso nello studio, i test dovrebbero seguire le linee guida e gli standard locali di pratica clinica

      - Qualsiasi altra malattia infettiva concomitante nota che richiede antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio Nota: è richiesto il test allo screening per l'epatite, mentre non è richiesto per le restanti infezioni di cui sopra a meno che non sia clinicamente indicato. Verranno esclusi i partecipanti con sieropositività nota all'antigene di superficie dell'epatite B e/o RNA del virus dell'epatite C rilevabile. I partecipanti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo e/o un anticorpo di superficie dell'epatite B possono essere arruolati, ma devono avere un DNA del virus dell'epatite B nel siero non rilevabile. I partecipanti che hanno anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C devono avere un livello sierico di RNA del virus dell'epatite C non rilevabile. I partecipanti saranno monitorati e gestiti secondo le Linee guida per la prevenzione della terapia immunosoppressiva o la riattivazione indotta dalla chemioterapia dell'infezione da virus dell'epatite B (The Japan Society of Hepatology 2022).

   2. Partecipanti con malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

      - Infarto miocardico =< 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio

      - Angina pectoris instabile

      - Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (New York Heart Association > classe II)

      - Ipertensione non controllata >= Grado 3 (secondo NCI CTCAE v5.0)

      - Aritmie cardiache incontrollate

      - Grave stenosi aortica

      • >= Tossicità cardiaca di grado 3 a seguito di precedente chemioterapia
   3. Storia di sclerosi multipla o altra malattia demielinizzante, sindrome di Lambert-Eaton (sindrome paraneoplastica), storia di ictus emorragico o ischemico negli ultimi sei mesi o malattia epatica alcolica.
   4. Precedente diagnosi clinica di malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusa polmonite.
4. Qualsiasi altro trattamento antitumorale concomitante come immunoterapia, bioterapia, radioterapia, chemioterapia, terapia investigativa o steroidi ad alte dosi; tuttavia, per i partecipanti con cancro alla prostata sono consentiti steroidi a basso dosaggio e ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LHRH) a dosi stabili per >= 14 giorni
5. Ipersensibilità nota a precedente terapia con anticorpi monoclonali o maitansinoidi, o ai farmaci in studio e/o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
6. Anamnesi precedente di tumore maligno solido negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso adeguatamente trattato, del cancro della cervice in situ, del cancro della mammella in situ, del cancro della prostata in situ (i partecipanti devono non aver mostrato alcuna evidenza di malattia attiva per 2 anni prima dell'iscrizione)
7. Partecipanti con uso richiesto di integratori contenenti folato (ad esempio, carenza di folato)
8. Partecipanti che hanno ricevuto precedenti trapianti di midollo osseo allogenico o autologo

Parte Fase 2:

1. Partecipanti con istologia endometrioide, a cellule chiare, mucinosa o sarcomatosa, tumori misti contenenti una qualsiasi delle istologie di cui sopra o tumore ovarico di basso grado o borderline
2. Partecipanti con malattia primaria refrattaria al platino, definita come malattia che non ha risposto a (CR o PR) o è progredita entro 3 mesi dall'ultima dose di chemioterapia di prima linea contenente platino
3. Partecipanti con precedente radioterapia ad ampio campo che interessa almeno il 20% del midollo osseo
4. Partecipanti con neuropatia periferica di grado > 1 secondo NCI CTCAE v5.0
5. Partecipanti con disturbi corneali attivi o cronici, storia di trapianto di cornea o condizioni oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo come glaucoma non controllato, degenerazione maculare umida legata all'età che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, degenerazione maculare, presenza di papilledema e/o visione monoculare

6. Partecipanti con grave malattia concomitante o infezione attiva clinicamente rilevante, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

   1. Infezione attiva da epatite B o C (in corso o meno di terapia antivirale attiva)
   2. Infezione da HIV
   3. Infezione attiva da citomegalovirus
   4. Infezione attiva da COVID-19/SARS-CoV-2. Sebbene il test SARS-CoV-2 non sia obbligatorio per l’ingresso nello studio, i test dovrebbero seguire le linee guida e gli standard locali di pratica clinica.
   5. Qualsiasi altra malattia infettiva concomitante che richieda antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio Nota: è richiesto il test allo screening per l'epatite (a), mentre non è richiesto per le restanti infezioni di cui sopra (b-e) a meno che non sia clinicamente indicato.

Verranno esclusi i partecipanti con sieropositività nota all'antigene di superficie dell'epatite B e/o RNA del virus dell'epatite C rilevabile. I partecipanti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo e/o un anticorpo di superficie dell'epatite B possono essere arruolati, ma devono avere un DNA del virus dell'epatite B nel siero non rilevabile.

I partecipanti che hanno anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C devono avere un livello sierico di RNA del virus dell'epatite C non rilevabile. I partecipanti saranno monitorati e gestiti secondo le Linee guida per la prevenzione della terapia immunosoppressiva o la riattivazione indotta dalla chemioterapia dell'infezione da virus dell'epatite B (The Japan Society of Hepatology 2022).

7. Partecipanti con storia di sclerosi multipla o altra malattia demielinizzante e/o sindrome di Lambert-Eaton (sindrome paraneoplastica) 8. Partecipanti con malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

1. Infarto miocardico =< 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
2. Angina pectoris instabile
3. Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (New York Heart Association > classe II)
4. Ipertensione non controllata >= Grado 3 (secondo NCI CTCAE v5.0)
5. Aritmie cardiache incontrollate 9. Partecipanti con una storia di ictus emorragico o ischemico entro sei mesi prima della prima dose di TAK-853 10. Partecipanti con una storia di malattia epatica cirrotica (Child-Pugh Classe B o C) 11. Partecipanti con una precedente diagnosi clinica di ILD, inclusa polmonite 12. Partecipanti con uso richiesto di integratori contenenti folato (ad es. Carenza di folato) 13. Partecipanti con precedente ipersensibilità agli anticorpi monoclonali o ai maitansinoidi 14. Partecipanti con precedente trattamento con TAK-853 o altri agenti FR alfa-targeting 15. Partecipanti con metastasi al sistema nervoso centrale non trattate o sintomatiche 16. Partecipanti con una storia di altri tumori maligni nei 3 anni precedenti la prima dose di TAK-853 Nota: non include tumori con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente controllato, o carcinoma in situ della cervice o della mammella) 17. Precedenti reazioni di ipersensibilità note ai farmaci in studio e/o ai loro eccipienti