Исследование TAK-853 у взрослых участников с альфа-положительным рецептором фолиевой кислоты прогрессирующим раком яичников и другими солидными опухолями

Критерии включения:

Часть 1 фазы:

1. Диагноз, допустимая предварительная терапия и требования к измерению заболевания:

   1. У всех участников должна быть документально подтвержденная патология после распространенной солидной опухоли, которая, как известно, экспрессирует рецептор фолиевой кислоты альфа (FR альфа), которая устойчива или невосприимчива к стандартному лечению, для которого стандартное лечение недоступно, или участник отказывается от стандартной терапии.

      • Рак яичников
      • Рак эндометрия
      • Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
      • Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)
      • Холангиокарцинома
      • Колоректальный рак (КРР)
      • Желудочно-пищеводная аденокарцинома Примечание. Участники с типом солидной опухоли, отличным от указанного выше, будут иметь право на участие при условии, что имеется предварительная документация об экспрессии FR-альфа в опухоли.
   2. Все участники без предварительного подтверждения экспрессии FR-альфа в опухоли с помощью иммуногистохимии (ИГХ) должны быть готовы предоставить архивный блок или слайды опухолевой ткани или пройти процедуру для получения новой биопсии с использованием рутинной медицинской процедуры с низким уровнем риска для ИГХ-подтверждения FR-альфа. положительная реакция >=1% жизнеспособных опухолевых клеток с окрашиванием мембран с интенсивностью >=1+ для входа в фазу 1
   3. Не существует верхнего предела количества предшествующих цитотоксических или таргетных методов лечения, которые участник мог получить. Участники, возможно, ранее получали лечение исследуемыми соединениями, воздействующими на рецептор фолиевой кислоты.
   4. Участники должны иметь измеримое или неизмеримое заболевание (например, большие образования в брюшной полости, которые невозможно точно измерить) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
2. Участник должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.

3. Время от предшествующей терапии:

   • Системная противоопухолевая терапия: пять периодов полувыведения или четыре недели, в зависимости от того, что короче (6 недель для предшествующих нитрозомочевины или митомицина С).
   • Альфа-таргетная терапия FR: пять периодов полураспада или четыре недели, в зависимости от того, что дольше.
   • Лучевая терапия: лучевая терапия широкого поля (например, затрагивающее не менее 30% костного мозга), завершенное не менее чем за четыре недели, или фокальное облучение завершено не менее чем за две недели до начала приема исследуемого препарата
4. Участники должны стабилизироваться или выздороветь (степень 1 или исходный уровень) от всех предшествующих токсичностей, связанных с терапией.
5. Крупная операция должна быть завершена за четыре недели до введения первой дозы ТАК-853. Участники должны были выздороветь или стабилизироваться после побочных эффектов до начала исследуемого лечения.

6. Участники должны иметь адекватную гематологическую функцию, функцию печени и почек, что определяется следующими параметрами:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5*10^9/л (1500/мкл) без колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF) в течение предшествующих 10 дней или факторов роста лейкоцитов длительного действия (WBC) в предшествующие 20 дней
   2. Количество тромбоцитов >= 100,0*10^9/л (100 000/мкл; без переливания тромбоцитов в предыдущие 10 дней)
   3. Гемоглобин >= 9,0 г/дл без переливания эритроцитарной массы (PRBC) в течение предшествующего 21 дня.
   4. Креатинин сыворотки =< 1,5* верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (рассчитано с использованием уравнения Кокрофта-Голта),
   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) =< 2,5* ВГН; аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5* ВГН (АСТ, АЛТ < 5* ВГН при метастазах в печени) и
   6. Общий билирубин = < 1,5* ВГН (участники с документально подтвержденным диагнозом синдрома Жильбера имеют право на участие, если общий билирубин < 3,0* ВГН)
7. Участники с поражением центральной нервной системы (ЦНС) имеют право на участие, если им удалили метастазы в головной мозг или прошли лучевую терапию, закончившуюся как минимум за 4 недели до первого дня исследования, и они соответствуют всем следующим критериям:

1. Остаточные неврологические симптомы =< 1 степень
2. Нет необходимости в дексаметазоне, и
3. Последующая МРТ не выявила прогрессирования обработанных поражений и появления новых поражений.

Часть 2 фазы:

1. Участники должны иметь подтвержденный диагноз серозного эпителиального рака яичников высокой степени злокачественности, первичного рака брюшины или рака фаллопиевых труб.

2. Участники должны иметь платинорезистентное заболевание:

   1. Участники, которые прошли только 1 линию терапии на основе платины, должны были получить как минимум 4 цикла платины, должны иметь ответ (полный ответ [CR] или частичный ответ [PR]), а затем прогрессирование прогрессировало в течение > 3 месяцев и =< 6 месяцев после даты последней дозы платины
   2. У участников, получивших 2 или 3 линии терапии платиной, прогресс должен наступить в течение или в течение 6 месяцев после даты приема последней дозы платины. Примечание. Прогресс следует рассчитывать от даты последнего введения дозы терапии платиной до даты рентгенографические изображения, показывающие прогрессирование. Примечание. Участники с первичной резистентностью к платине во время лечения первой линии исключаются (см. критерии исключения).
3. Участники должны иметь рентгенологический прогресс во время или после последней линии терапии.
4. Участники должны быть готовы предоставить архивный блок или предметные стекла опухолевой ткани или пройти процедуру для получения новой биопсии с использованием рутинной медицинской процедуры с низким уровнем риска для ИГХ-подтверждения экспрессии FR-альфа (сообщаемой как «положительная»), как это определено Ventana FOLR1. Анализ. Для перехода в фазу 2 опухоли должны быть подтверждены с высоким уровнем FR-альфа, что определяется положительностью FR-альфа >=75% жизнеспособных опухолевых клеток с окрашиванием мембран с интенсивностью >=2+.
5. У участников должно быть хотя бы одно поражение, соответствующее определению измеримого заболевания по критериям RECIST v1.1 (радиологически измеренное исследователем).

6. Участники должны были ранее получить как минимум 1, но не более 3 системных линий противораковой терапии, и для которых в качестве следующей линии лечения подходит монотерапия:

   а. Неоадъювант +- адъювант считается одной линией терапии b. Поддерживающая терапия (например, бевацизумаб, ингибиторы поли-АДФ-рибозо-полимеразы [PARP]) будет рассматриваться как часть предыдущей линии терапии (т. е. не учитываться отдельно) c. Терапия, измененная из-за токсичности при отсутствии прогрессирования, будет рассматриваться как часть той же линии (т. е. не учитываться независимо). d. Гормональная терапия будет считаться отдельной линией терапии, если только она не проводилась в качестве поддерживающей терапии.

7. Участник должен иметь ECOG PS 0 или 1.

8. Время от предшествующей терапии:

   1. Системная противоопухолевая терапия (5 периодов полураспада или 4 недели, в зависимости от того, что короче)
   2. Фокальное облучение завершилось как минимум за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Участники должны стабилизироваться или выздороветь (степень 1 или исходный уровень) от всех предшествующих токсичностей, связанных с терапией.
10. Крупная операция должна быть завершена как минимум за 4 недели до первой дозы, и участник должен выздороветь или стабилизироваться после побочных эффектов предыдущей операции.

11. Участники должны иметь адекватные гематологические функции, функции печени и почек, определяемые как:

    1. АНК >= 1,5* 10^9/л (1500/мкл) без Г-КСФ в течение предшествующих 10 дней или факторов роста лейкоцитов длительного действия в течение предшествующих 20 дней
    2. Количество тромбоцитов >= 100* 10^9/л (100 000/мкл) без переливания тромбоцитов в предыдущие 10 дней
    3. Гемоглобин >= 9,0 г/дл без переливания PRBC в течение предшествующего 21 дня.
    4. Креатинин сыворотки =< 1,5* ВГН или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Голта).
    5. АСТ и АЛТ =< 3,0* ВГН
    6. Общий билирубин = < 1,5* ВГН (участники с документально подтвержденным диагнозом синдрома Жильбера имеют право на участие, если общий билирубин < 3,0* ВГН)
    7. Сывороточный альбумин >= 2 г/дл

Критерий исключения:

Часть 1 фазы:

1. Участник с периферической нейропатией > 1 степени в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) v5.0.
2. Участники с активными или хроническими заболеваниями роговицы, трансплантацией роговицы в анамнезе или активными состояниями глаз, требующими постоянного лечения/мониторинга, такими как неконтролируемая глаукома, влажная возрастная дегенерация желтого пятна, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, дегенерация желтого пятна, наличие отека диска зрительного нерва. и/или монокулярное зрение.

3. Серьезное сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, следующее:

   1. Клинически значимая активная инфекция, включая активную инфекцию гепатита В или С (независимо от наличия активной противовирусной терапии)

      - Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

      - Активная цитомегаловирусная инфекция.

      - Активная инфекция COVID-19/SARS-CoV-2. Хотя тестирование на SARS-CoV-2 не является обязательным для участия в исследовании, тестирование должно соответствовать местным руководствам и стандартам клинической практики.

      - Любое другое известное сопутствующее инфекционное заболевание, требующее внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до начала исследования исследуемого препарата. Примечание. Требуется тестирование при скрининге на гепатит, но не требуется для остальных инфекций, указанных выше, если нет клинических показаний. Участники с известной серопозитивностью к поверхностному антигену гепатита В и/или обнаруживаемой РНК вируса гепатита С будут исключены. Участники, у которых есть положительные антитела к ядру гепатита B и/или поверхностные антитела к гепатиту B, могут быть включены в программу, но должны иметь неопределяемую ДНК вируса гепатита B в сыворотке. Участники, у которых есть положительные антитела к вирусу гепатита С, должны иметь неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С в сыворотке. Участники будут находиться под наблюдением и лечением в соответствии с Руководством по предотвращению иммуносупрессивной терапии или реактивации вирусной инфекции гепатита B, вызванной химиотерапией (Японское общество гепатологов, 2022).

   2. Участники с клинически значимым заболеванием сердца, включая, помимо прочего, любое из следующего:

      - Инфаркт миокарда = < 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.

      - нестабильная стенокардия.

      - Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация > класс II)

      - Неконтролируемая артериальная гипертензия >= 3 степени (согласно NCI CTCAE v5.0)

      - Неконтролируемые сердечные аритмии.

      - Тяжелый аортальный стеноз

      • >= Кардиотоксичность 3 степени после предшествующей химиотерапии
   3. Рассеянный склероз или другое демиелинизирующее заболевание в анамнезе, синдром Ламберта-Итона (паранеопластический синдром), геморрагический или ишемический инсульт в анамнезе в течение последних шести месяцев или алкогольное заболевание печени.
   4. Предыдущий клинический диагноз интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмонит.
4. Любое другое сопутствующее противораковое лечение, такое как иммунотерапия, биотерапия, лучевая терапия, химиотерапия, исследовательская терапия или высокие дозы стероидов; однако участникам с раком простаты разрешены низкие дозы стероидов и рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в дозах, которые стабильны в течение >= 14 дней.
5. Известная гиперчувствительность к предшествующей терапии моноклональными антителами или майтанзиноидами или исследуемыми препаратами и/или любым из их вспомогательных веществ.
6. Предыдущая история злокачественной солидной опухоли в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ, рака предстательной железы in situ (участники не должны иметь признаков активного заболевания в течение 2 лет) до регистрации)
7. Участники, которым необходимо принимать добавки, содержащие фолиевую кислоту (например, дефицит фолиевой кислоты)
8. Участники, ранее получившие аллогенную или аутологичную трансплантацию костного мозга.

Часть 2 фазы:

1. Участники с эндометриоидной, светлоклеточной, муцинозной или саркоматозной гистологией, смешанными опухолями, содержащими любую из вышеперечисленных гистологий, или опухолью яичника низкой степени злокачественности или пограничной опухолями.
2. Участники с первичным платинорезистентным заболеванием, определяемым как заболевание, которое не ответило на (CR или PR) или прогрессировало в течение 3 месяцев после приема последней дозы платиносодержащей химиотерапии первой линии.
3. Участники, ранее перенесшие широкоугольную лучевую терапию, поражающую не менее 20% костного мозга.
4. Участники с периферической нейропатией > 1 степени по NCI CTCAE v5.0.
5. Участники с активными или хроническими заболеваниями роговицы, трансплантацией роговицы в анамнезе или активными состояниями глаз, требующими постоянного лечения/мониторинга, такими как неконтролируемая глаукома, влажная возрастная дегенерация желтого пятна, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, дегенерация желтого пятна, наличие отека диска зрительного нерва. и/или монокулярное зрение

6. Участники с серьезным сопутствующим заболеванием или клинически значимой активной инфекцией, включая, помимо прочего:

   1. Активная инфекция гепатита B или C (независимо от наличия активной противовирусной терапии)
   2. ВИЧ-инфекция
   3. Активная цитомегаловирусная инфекция
   4. Активная инфекция COVID-19/SARS-CoV-2. Хотя тестирование на SARS-CoV-2 не является обязательным для участия в исследовании, тестирование должно соответствовать местным руководствам и стандартам клинической практики.
   5. Любое другое сопутствующее инфекционное заболевание, требующее внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до начала исследования исследуемого препарата. Примечание. Тестирование при скрининге на гепатит (а) требуется, но не требуется для остальных инфекций, указанных выше (b-e), если нет клинических показаний.

Участники с известной серопозитивностью к поверхностному антигену гепатита В и/или обнаруживаемой РНК вируса гепатита С будут исключены. Участники, у которых есть положительные антитела к ядру гепатита B и/или поверхностные антитела к гепатиту B, могут быть включены в программу, но должны иметь неопределяемую ДНК вируса гепатита B в сыворотке.

Участники, у которых есть положительные антитела к вирусу гепатита С, должны иметь неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С в сыворотке. Участники будут находиться под наблюдением и лечением в соответствии с Руководством по предотвращению иммуносупрессивной терапии или реактивации вирусной инфекции гепатита B, вызванной химиотерапией (Японское общество гепатологов, 2022).

7. Участники с рассеянным склерозом или другим демиелинизирующим заболеванием в анамнезе и/или синдромом Ламберта-Итона (паранеопластический синдром). 8. Участники с клинически значимым заболеванием сердца, включая, помимо прочего, любое из следующего:

1. Инфаркт миокарда = < 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата
2. Нестабильная стенокардия
3. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация > класс II)
4. Неконтролируемая артериальная гипертензия >= 3 степени (согласно NCI CTCAE v5.0)
5. Неконтролируемые сердечные аритмии 9. Участники, перенесшие геморрагический или ишемический инсульт в анамнезе в течение шести месяцев до первой дозы ТАК-853 10. Участники с цирротическим заболеванием печени в анамнезе (класс B или C по Чайлд-Пью) 11. Участники с предыдущим клиническим диагнозом ИЗЛ, включая пневмонит 12. Участники, которым необходимо принимать добавки, содержащие фолат (например, дефицит фолата) 13. Участники с предшествующей гиперчувствительностью к моноклональным антителам или майтанзиноидам 14. Участники, ранее проходившие лечение ТАК-853 или другими агентами, нацеленными на альфа-FR 15. Участники с нелеченными или симптоматическими метастазами в ЦНС 16. Участники с историей других злокачественных новообразований в течение 3 лет до первой дозы TAK-853. Примечание: не включают опухоли с незначительным риском метастазирования или смерти (например, адекватно контролируемая базальноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, или карцинома in situ шейки матки или молочной железы) 17. Ранее известные реакции гиперчувствительности на исследуемые препараты и/или любые их вспомогательные вещества.