A TAK-853 vizsgálata folsavreceptor alfa-pozitív előrehaladott petefészekrákban és más szilárd daganatokban szenvedő felnőttek körében

Bevételi kritériumok:

1. fázis rész:

1. A diagnózis, a megengedett előzetes terápia és a betegség mérhetőségi követelményei:

   1. Minden résztvevőnek kórosan dokumentáltnak kell lennie, előrehaladott, folát receptor alfa-t (FR alfa) expresszáló szilárd daganatot követően, amely rezisztens vagy refrakter a standard kezelésre, amelyre nem áll rendelkezésre standard kezelés, vagy a résztvevő megtagadja a standard kezelést.

      • Petefészekrák
      • Endometrium rák
      • Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
      • Háromszor negatív emlőrák (TNBC)
      • Cholangiocarcinoma
      • Kolorektális rák (CRC)
      • Gastrooesophagealis adenocarcinoma Megjegyzés: A fentiektől eltérő szolid tumortípussal rendelkező résztvevők mindaddig jogosultak a részvételre, amíg előzetesen dokumentálják a tumor FR alfa expresszióját.
   2. Minden olyan résztvevőnek, aki nem dokumentálta előzetesen a tumor FR alfa expresszióját immunhisztokémiai (IHC) módszerrel, készen kell állnia arra, hogy archivált tumorszövet-blokkot vagy tárgylemezeket biztosítson, vagy új biopsziás eljáráson kell átesnie, alacsony kockázatú, orvosilag rutin eljárással az FR alfa IHC megerősítésére. az életképes daganatsejtek >=1%-ának pozitivitása membránfestéssel >=1+ intenzitással az 1. fázisba való belépéshez
   3. A résztvevő által esetleg kapott korábbi citotoxikus vagy célzott terápiák számának nincs felső határa. A résztvevők előzetesen folátreceptort célzó vizsgált vegyületekkel kezeltek.
   4. A résztvevőknek mérhető vagy nem mérhető betegségben kell szenvedniük (például nagy hasi tömeg, amelyet nem lehet pontosan mérni) a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1.
2. A résztvevőnek 0 vagy 1 keleti kooperatív onkológiai csoport teljesítmény státusszal (ECOG PS) kell rendelkeznie

3. Az előző terápia ideje:

   • Szisztémás daganatellenes terápia: öt felezési idő vagy négy hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb (6 hét korábbi nitrozourea vagy mitomicin C esetén)
   • FR alfa-célzott terápia: öt felezési idő vagy négy hét, attól függően, hogy melyik a hosszabb
   • Sugárterápia: széles körű sugárterápia (pl. a csontvelő legalább 30%-át érinti) legalább négy héttel, vagy legalább két héttel végzett fókuszos sugárzást a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
4. A résztvevőknek stabilizálódottnak kell lenniük vagy felépültek (1. fokozat vagy kiindulási állapot) az összes korábbi, terápiával kapcsolatos toxicitásból
5. A nagyobb műtétet négy héttel a TAK-853 első adagja előtt be kell fejezni. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk vagy stabilizálódniuk a mellékhatásokból a vizsgálati kezelés előtt.

6. A résztvevőknek megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük, amelyet a következő paraméterek határoznak meg:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5*10^9/l (1500/mikroliter) granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) nélkül az előző 10 napban vagy hosszan ható fehérvérsejt (WBC) növekedési faktorok nélkül a megelőző 10 napban 20 nap
   2. Thrombocytaszám >= 100,0*10^9/l (100 000/mikroliter; vérlemezke-transzfúzió nélkül az előző 10 napban)
   3. Hemoglobin >= 9,0 g/dl csomagolt vörösvérsejt (PRBC) transzfúzió nélkül az előző 21 napban
   4. A szérum kreatinin = < 1,5* a normál felső határa (ULN) vagy a becsült kreatinin clearance >= 30 ml/perc (a Cockcroft Gault-egyenlet alapján számítva),
   5. aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5* ULN; alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5* ULN (AST, ALT < 5* ULN, ha májmetasztázisok vannak), és
   6. Összes bilirubin = < 1,5* ULN (a Gilbert-szindrómával dokumentált diagnózissal rendelkező résztvevők jogosultak, ha az összbilirubin < 3,0* ULN)
7. A központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő résztvevők akkor jogosultak, ha agyi áttéteket reszekáltak, vagy sugárkezelésben részesültek, amely legalább 4 héttel a vizsgálat 1. napja előtt véget ért, és megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. Maradék neurológiai tünetek =< 1. fokozat
2. Nincs szükség dexametazonra, és
3. A nyomon követett MRI nem mutatja a kezelt elváltozások progresszióját és új elváltozások megjelenését.

2. fázis rész:

1. A résztvevőknek magas fokú savós epiteliális petefészekrák, primer hashártyarák vagy petevezetékrák megerősített diagnózisával kell rendelkezniük

2. A résztvevőknek platinarezisztens betegségben kell szenvedniük:

   1. Azoknak a résztvevőknek, akik csak 1 sorozatban részesültek platinaalapú terápiában, legalább 4 ciklus platinakezelésben kell részesülniük, reagálniuk kell (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]), majd előrehaladott állapotban több mint 3 hónap és =< 6 hónappal a platina utolsó adagolási dátuma után
   2. Azok a résztvevők, akik 2 vagy 3 sorozatú platinaterápiát kaptak, előrehaladott állapotban kell, hogy legyen az utolsó platina adag beadása után, vagy azt követően 6 hónapon belül. Megjegyzés: A progressziót az utolsó beadott platinaterápia dátumától a kezelés időpontjáig kell számítani. progressziót mutató radiográfiás képalkotás Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik elsődlegesen platina-refrakterek az első vonalbeli kezelés során, kizárásra kerülnek (lásd a kizárási kritériumokat)
3. A résztvevőknek radiológiailag előrehaladottnak kell lenniük a legutóbbi terápia során vagy azt követően
4. A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük archivált daganatszövet blokk vagy tárgylemezek rendelkezésre bocsátására, vagy új biopsziás eljáráson kell átesnie egy alacsony kockázatú, orvosilag rutin eljárással az FR alfa expressziójának IHC megerősítésére ("pozitív") a Ventana FOLR1 meghatározása szerint. Próba. A 2. fázisba való belépéshez meg kell erősíteni a daganatok FR alfa-magasságát, az életképes daganatsejtek >=75%-ának FR alfa-pozitivitása alapján, membránfestéssel >=2+ intenzitással.
5. A résztvevőknek legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amely megfelel a mérhető betegség definíciójának a RECIST v1.1 kritériumai szerint (a vizsgáló által radiológiailag mérve).

6. A résztvevőknek legalább 1, de legfeljebb 3 korábbi szisztémás rákellenes kezelésben kell részesülniük, és akiknél az egyszeres terápia megfelelő a következő kezelési vonalként:

   a. A neoadjuváns +- a terápia egyik vonalának tekintett adjuváns b. A fenntartó terápia (pl. bevacizumab, poli-ADP ribóz polimeráz [PARP] inhibitorok) az előző terápia részének tekintendő (azaz nem számítanak önállóan) c. A progresszió hiányában a toxicitás miatt megváltozott terápiát ugyanazon vonal részének kell tekinteni (azaz nem számítják önállóan) d. A hormonterápia külön terápiás vonalnak számít, hacsak nem fenntartóként adták

7. A résztvevőnek 0 vagy 1 ECOG PS értékkel kell rendelkeznie

8. Az előző terápia óta eltelt idő:

   1. Szisztémás daganatellenes terápia (5 felezési idő vagy 4 hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb)
   2. A fókuszsugárzást legalább 2 héttel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt befejezték
9. A résztvevőknek stabilizálódottnak kell lenniük vagy felépültek (1. fokozat vagy kiindulási állapot) az összes korábbi, terápiával kapcsolatos toxicitásból
10. A nagyobb műtétet legalább 4 héttel az első adag beadása előtt be kell fejezni, és a résztvevőnek felépültnek vagy stabilizálódottnak kell lennie a korábbi műtét mellékhatásaiból

11. A résztvevőknek megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkciókkal kell rendelkezniük:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/l (1500/mikroliter) G-CSF nélkül az előző 10 napban vagy hosszan ható fehérvérsejt növekedési faktorok nélkül az előző 20 napban
    2. Thrombocytaszám >= 100* 10^9/l (100 000/mikroliter) vérlemezke transzfúzió nélkül az előző 10 napban
    3. Hemoglobin >= 9,0 g/dl PRBC transzfúzió nélkül az előző 21 napban
    4. A szérum kreatinin = < 1,5* ULN vagy a becsült kreatinin clearance >= 30 ml/perc (a Cockcroft Gault egyenlet alapján számítva).
    5. AST és ALT = < 3,0* ULN
    6. Összes bilirubin = < 1,5* ULN (a Gilbert-szindrómával dokumentált diagnózissal rendelkező résztvevők jogosultak, ha az összbilirubin < 3,0* ULN)
    7. Szérum albumin >= 2 g/dl

Kizárási kritériumok:

1. fázis rész:

1. Résztvevő > 1. fokozatú perifériás neuropátiával a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v5.0 szerint
2. Aktív vagy krónikus szaruhártya-betegségben szenvedők, szaruhártya-transzplantáció anamnézisében vagy folyamatos kezelést/ellenőrzést igénylő aktív szembetegségben, például kontrollálatlan zöldhályogban, nedves időskori makuladegenerációban, amely intravitrealis injekciókat igényel, aktív diabéteszes retinopátiában makulaödémával, makuladegenerációval, papillóma jelenléte és/vagy monokuláris látás.

3. Súlyos egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

   1. Klinikailag releváns aktív fertőzés, beleértve - Aktív hepatitis B vagy C fertőzés (akár aktív vírusellenes kezelés alatt áll, akár nem)

      - Human Immunodeficiency Virus (HIV) fertőzés

      - Aktív citomegalovírus fertőzés

      - Aktív COVID-19/SARS-CoV-2 fertőzés. Bár a SARS-CoV-2 tesztelése nem kötelező a vizsgálatba való belépéshez, a tesztelésnek követnie kell a helyi klinikai gyakorlati irányelveket és szabványokat.

      - Bármilyen más ismert egyidejű fertőző betegség, amely IV antibiotikumot igényel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 2 héten belül. Megjegyzés: A hepatitis szűrése során tesztelni kell, míg a többi fent említett fertőzés esetén nem szükséges, kivéve, ha klinikailag indokolt. Az ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitivitású és/vagy kimutatható hepatitis C vírus RNS-sel rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek. Azok a résztvevők, akik pozitív hepatitis B magantitesttel és/vagy hepatitis B felszíni antitesttel rendelkeznek, beiratkozhatnak, de nem mutatható ki szérum hepatitis B vírus DNS-ük. A pozitív hepatitis C vírus antitesttel rendelkező résztvevőknél kimutathatatlan hepatitis C vírus RNS szérumszinttel kell rendelkeznie. A résztvevőket a hepatitis B vírusfertőzés immunszuppresszív terápia vagy kemoterápia által kiváltott reaktiváció megelőzésére vonatkozó iránymutatás (The Japan Society of Hepatology 2022) szerint figyelik és kezelik.

   2. Klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

      - Szívinfarktus = < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt

      - Instabil angina pectoris

      - Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > II. osztály)

      - Nem kontrollált >= 3. fokozatú magas vérnyomás (NCI CTCAE v5.0 szerint)

      - Kontrollálatlan szívritmuszavarok

      - Súlyos aorta szűkület

      • >= 3. fokozatú szívtoxicitás korábbi kemoterápia után
   3. Sclerosis multiplex vagy más demyelinizáló betegség anamnézisében, Lambert-Eaton szindróma (paraneoplasztikus szindróma), vérzéses vagy ischaemiás stroke az elmúlt hat hónapban, vagy alkoholos májbetegség.
   4. Az intersticiális tüdőbetegség (ILD), beleértve a tüdőgyulladást, korábbi klinikai diagnózisa.
4. Bármilyen más egyidejű rákellenes kezelés, például immunterápia, bioterápia, sugárterápia, kemoterápia, kivizsgáló terápia vagy nagy dózisú szteroidok; mindazonáltal kis dózisú szteroidok és luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) olyan dózisokban, amelyek több mint 14 napig stabilak, megengedettek a prosztatarákos résztvevők számára
5. Ismert túlérzékenység korábbi monoklonális antitest-terápiával vagy maytansinoidokkal, vagy vizsgálati gyógyszerekkel és/vagy bármely segédanyagával szemben
6. Korábbi szolid tumoros rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot, in situ emlőrákot, in situ prosztatarákot (a résztvevőknek 2 éven keresztül nem kellett kimutatniuk aktív betegséget jelentkezés előtt)
7. Azok a résztvevők, akiknek kötelező a folát tartalmú étrend-kiegészítők használata (pl. folsavhiány)
8. Olyan résztvevők, akik korábban allogén vagy autológ csontvelő-transzplantáción estek át

2. fázis rész:

1. Endometrioid, tiszta sejtes, mucinosus vagy szarkómás szövettanú, a fenti szövettani kórképek bármelyikét tartalmazó vegyes daganatban, vagy alacsony fokú vagy határes petefészekdaganatban szenvedők
2. Elsődleges platina-refrakter betegségben szenvedő résztvevők, amely betegség nem reagált (CR vagy PR), vagy az első vonalbeli platinatartalmú kemoterápia utolsó adagját követő 3 hónapon belül előrehaladott
3. A csontvelő legalább 20%-át érintő széles területű sugárkezelésben részesülő résztvevők
4. A > 1. fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő résztvevők NCI CTCAE v5.0 szerint
5. Aktív vagy krónikus szaruhártya-betegségben szenvedők, szaruhártya-transzplantáció anamnézisében vagy folyamatos kezelést/ellenőrzést igénylő aktív szembetegségben, például kontrollálatlan zöldhályogban, nedves időskori makuladegenerációban, amely intravitrealis injekciókat igényel, aktív diabéteszes retinopátiában makulaödémával, makuladegenerációval, papillóma jelenléte és/vagy monokuláris látás

6. Súlyos egyidejű betegségben vagy klinikailag jelentős aktív fertőzésben szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

   1. Aktív hepatitis B vagy C fertőzés (akár aktív vírusellenes kezelés alatt áll, akár nem)
   2. HIV fertőzés
   3. Aktív citomegalovírus fertőzés
   4. Aktív COVID-19/SARS-CoV-2 fertőzés. Bár a SARS-CoV-2 tesztelése nem kötelező a vizsgálatba való belépéshez, a tesztelésnek követnie kell a helyi klinikai gyakorlati irányelveket és szabványokat.
   5. Bármilyen más egyidejű fertőző betegség, amely iv. antibiotikumot igényel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 2 héten belül. Megjegyzés: A hepatitis (a) szűrése során tesztelni kell, míg a többi (b-e) fenti fertőzés esetén nem szükséges, kivéve, ha klinikailag indokolt.

Az ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitivitású és/vagy kimutatható hepatitis C vírus RNS-sel rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek. Azok a résztvevők, akik pozitív hepatitis B magantitesttel és/vagy hepatitis B felszíni antitesttel rendelkeznek, beiratkozhatnak, de nem mutatható ki szérum hepatitis B vírus DNS-ük.

A pozitív hepatitis C vírus antitesttel rendelkező résztvevőknél kimutathatatlan hepatitis C vírus RNS szérumszinttel kell rendelkeznie. A résztvevőket a hepatitis B vírusfertőzés immunszuppresszív terápia vagy kemoterápia által kiváltott reaktiváció megelőzésére vonatkozó iránymutatás (The Japan Society of Hepatology 2022) szerint figyelik és kezelik.

7. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében szklerózis multiplex vagy más demyelinizáló betegség és/vagy Lambert-Eaton szindróma (paraneoplasztikus szindróma) szerepel. 8. Klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

1. Szívinfarktus = < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
2. Instabil angina pectoris
3. Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > II. osztály)
4. Nem kontrollált >= 3. fokozatú magas vérnyomás (NCI CTCAE v5.0 szerint)
5. Nem kontrollált szívritmuszavarok 9. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hemorrhagiás vagy ischaemiás stroke szerepel a TAK-853 első adagját megelőző hat hónapon belül 10. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében cirrhoticus májbetegség szerepel (Child-Pugh B vagy C osztály) 11. Résztvevők, akiknél korábban már diagnosztizáltak ILD-t, beleértve a tüdőgyulladást is 12. Azok a résztvevők, akiknek kötelező a folát tartalmú étrend-kiegészítők használata (pl. foláthiány) 13. A monoklonális antitestekre vagy maytansinoidokra korábban túlérzékeny résztvevők 14. A TAK-853-mal vagy más FR alfa-célzó szerrel korábban kezelt résztvevők 15. Kezeletlen vagy tüneti központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők 16. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel a TAK-853 első adagját megelőző 3 éven belül. Megjegyzés: nem tartalmazza azokat a daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. megfelelően kontrollált bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, vagy a méhnyak vagy az emlő in situ carcinoma) 17. Korábban ismert túlérzékenységi reakciók a vizsgált gyógyszerekkel és/vagy bármely segédanyagával szemben