Un estudio de TAK-853 en participantes adultos con cáncer de ovario avanzado con receptor alfa positivo de folato y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

Parte de la fase 1:

1. Diagnóstico, terapia previa permitida y requisitos de mensurabilidad de la enfermedad:

   1. Todos los participantes deben tener un tumor sólido avanzado patológicamente documentado que se sepa que expresa el receptor alfa de folato (FR alfa), que sea resistente o refractario al tratamiento estándar, para el cual no hay un tratamiento estándar disponible, o el participante rechaza la terapia estándar.

      • Cáncer de ovarios
      • Cáncer endometrial
      • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
      • Cáncer de mama triple negativo (TNBC)
      • colangiocarcinoma
      • Cáncer colorrectal (CCR)
      • Adenocarcinoma gastroesofágico Nota: Los participantes con un tipo de tumor sólido distinto al anterior serán elegibles siempre que exista documentación previa de la expresión de FR alfa del tumor.
   2. Todos los participantes sin documentación previa de la expresión de FR alfa del tumor mediante inmunohistoquímica (IHC) deben estar dispuestos a proporcionar un bloque o portaobjetos de tejido tumoral de archivo, o someterse a un procedimiento para obtener una nueva biopsia utilizando un procedimiento médico de rutina de bajo riesgo para la confirmación de FR alfa por IHC. Positividad de >=1% de células tumorales viables con tinción de membrana a >=1+ intensidad para entrar en la parte de la Fase 1.
   3. No existe un límite superior en la cantidad de terapias citotóxicas o dirigidas previas que el participante pueda haber recibido. Es posible que los participantes hayan recibido tratamiento previo con compuestos en investigación dirigidos al receptor de folato.
   4. Los participantes deben tener una enfermedad medible o no medible (como grandes masas abdominales que no se pueden medir con precisión) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
2. El participante debe tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 o 1

3. Tiempo desde la terapia previa:

   • Terapia antineoplásica sistémica: cinco vidas medias o cuatro semanas, lo que sea más corto (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C previas)
   • Terapia dirigida a FR alfa: cinco vidas medias o cuatro semanas, lo que sea más largo
   • Radioterapia: radioterapia de campo amplio (p. ej. que afecta al menos al 30% de la médula ósea) completó al menos cuatro semanas, o radiación focal completó al menos dos semanas, antes de comenzar con el fármaco del estudio
4. Los participantes deben haberse estabilizado o recuperado (Grado 1 o valor inicial) de todas las toxicidades relacionadas con la terapia anterior.
5. La cirugía mayor debe completarse cuatro semanas antes de la primera dosis de TAK-853. Los participantes deben haberse recuperado o estabilizado de los efectos secundarios antes del tratamiento del estudio.

6. Los participantes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada según lo definido por los siguientes parámetros:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5*10^9/L (1500/microlitro) sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los 10 días anteriores ni factores de crecimiento de glóbulos blancos (WBC) de acción prolongada en los 10 días anteriores 20 días
   2. Recuento de plaquetas >= 100,0*10^9/L (100.000/microlitro; sin transfusión de plaquetas en los 10 días anteriores)
   3. Hemoglobina >= 9,0 g/dL sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (GRBC) en los 21 días anteriores
   4. Creatinina sérica = < 1,5* límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado de >= 30 ml/minuto (calculado utilizando la ecuación de Cockcroft Gault),
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5* LSN; alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5* LSN (AST, ALT < 5* LSN si hay metástasis hepáticas), y
   6. Bilirrubina total = < 1,5* LSN (los participantes con diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert son elegibles si bilirrubina total < 3,0* LSN)
7. Los participantes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) son elegibles si se les ha resecado metástasis cerebrales o han recibido radioterapia que finaliza al menos 4 semanas antes del día 1 del estudio y cumplen con todos los criterios siguientes:

1. Síntomas neurológicos residuales =< Grado 1
2. Sin necesidad de dexametasona, y
3. La resonancia magnética de seguimiento no muestra progresión de las lesiones tratadas ni aparición de nuevas lesiones.

Parte de la fase 2:

1. Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado de cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, cáncer peritoneal primario o cáncer de trompas de Falopio.

2. Los participantes deben tener una enfermedad resistente al platino:

   1. Los participantes que solo hayan recibido 1 línea de terapia basada en platino deben haber recibido al menos 4 ciclos de platino, deben haber tenido una respuesta (respuesta completa [CR] o respuesta parcial [PR]) y luego progresar entre > 3 meses y =< 6 meses después de la fecha de la última dosis de platino.
   2. Los participantes que hayan recibido 2 o 3 líneas de terapia con platino deben haber progresado en o dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de la última dosis de platino. Nota: La progresión debe calcularse desde la fecha de la última dosis administrada de la terapia con platino hasta la fecha de la imágenes radiográficas que muestran progresión Nota: Se excluyen los participantes que son refractarios primarios al platino durante el tratamiento de primera línea (consulte los criterios de exclusión)
3. Los participantes deben haber progresado radiográficamente durante o después de su línea de terapia más reciente.
4. Los participantes deben estar dispuestos a proporcionar un bloque o portaobjetos de tejido tumoral de archivo, o someterse a un procedimiento para obtener una nueva biopsia utilizando un procedimiento médico de rutina de bajo riesgo para la confirmación por IHC de la expresión de FR alfa (reportada como "positiva") según lo definido por Ventana FOLR1. Ensayo. Los tumores deben tener confirmación de FR alfa alto, según lo definido por una positividad de FR alfa de >=75% de las células tumorales viables con tinción de membrana a una intensidad >=2+ para ingresar a la Fase 2.
5. Los participantes deben tener al menos una lesión que cumpla con la definición de enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 (medida radiológicamente por el investigador).

6. Los participantes deben haber recibido al menos 1, pero no más de 3 líneas sistémicas previas de terapia contra el cáncer, y para quienes la terapia con un solo agente es apropiada como siguiente línea de tratamiento:

   a. Neoadyuvante +- adyuvante considerado una línea de terapia b. La terapia de mantenimiento (p. ej., bevacizumab, inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa [PARP]) se considerará parte de la línea de terapia anterior (es decir, no se contará de forma independiente) c. La terapia cambiada debido a toxicidad en ausencia de progresión se considerará parte de la misma línea (es decir, no se contará de forma independiente) d. La terapia hormonal se contará como una línea separada de terapia a menos que se haya administrado como mantenimiento.

7. El participante debe tener un ECOG PS de 0 o 1

8. Tiempo desde la terapia anterior:

   1. Terapia antineoplásica sistémica (5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más corto)
   2. La radiación focal se completó al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Los participantes deben haberse estabilizado o recuperado (Grado 1 o valor inicial) de todas las toxicidades relacionadas con la terapia anterior.
10. La cirugía mayor debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis y el participante debe haberse recuperado o estabilizado de los efectos secundarios de la cirugía anterior.

11. Los participantes deben tener funciones hematológicas, hepáticas y renales adecuadas definidas como:

    1. RAN >= 1,5* 10^9/L (1500/microlitro) sin G-CSF en los 10 días anteriores o factores de crecimiento de leucocitos de acción prolongada en los 20 días anteriores
    2. Recuento de plaquetas >= 100* 10^9/L (100.000/microlitro) sin transfusión de plaquetas en los 10 días anteriores
    3. Hemoglobina >= 9,0 g/dL sin transfusión de glóbulos rojos en los 21 días anteriores
    4. Creatinina sérica = < 1,5* LSN o aclaramiento de creatinina estimado de >= 30 ml/minuto (calculado utilizando la ecuación de Cockcroft Gault).
    5. AST y ALT =< 3,0* LSN
    6. Bilirrubina total = < 1,5* LSN (los participantes con diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert son elegibles si bilirrubina total < 3,0* LSN)
    7. Albúmina sérica >= 2 g/dL

Criterio de exclusión:

Parte de la fase 1:

1. Participante con neuropatía periférica > Grado 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (NCI CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer v5.0
2. Participantes con trastornos corneales activos o crónicos, antecedentes de trasplante de córnea o afecciones oculares activas que requieran tratamiento/monitoreo continuo, como glaucoma no controlado, degeneración macular húmeda relacionada con la edad que requiera inyecciones intravítreas, retinopatía diabética activa con edema macular, degeneración macular, presencia de papiledema. y/o visión monocular.

3. Enfermedades concurrentes graves, que incluyen, entre otras, las siguientes:

   1. Infección activa clínicamente relevante que incluye: Infección activa por hepatitis B o C (esté o no en terapia antiviral activa)

      - Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

      - Infección activa por citomegalovirus

      - Infección activa por COVID-19/SARS-CoV-2. Aunque las pruebas de SARS-CoV-2 no son obligatorias para ingresar al estudio, las pruebas deben seguir las pautas y estándares de práctica clínica locales.

      - Cualquier otra enfermedad infecciosa concurrente conocida que requiera antibióticos por vía intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio. Nota: Se requieren pruebas de detección de hepatitis, aunque no se requieren para las infecciones restantes anteriores a menos que esté clínicamente indicado. Se excluirán los participantes con seropositividad conocida al antígeno de superficie de la hepatitis B y/o ARN detectable del virus de la hepatitis C. Los participantes que tengan anticuerpos del núcleo de la hepatitis B positivos y/o anticuerpos de superficie de la hepatitis B pueden inscribirse, pero deben tener un ADN del virus de la hepatitis B en suero indetectable. Los participantes que tengan anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C deben tener un nivel sérico de ARN del virus de la hepatitis C indetectable. Los participantes serán monitoreados y tratados de acuerdo con las Directrices para la prevención de la terapia inmunosupresora o reactivación inducida por quimioterapia de la infección por el virus de la hepatitis B (Sociedad Japonesa de Hepatología 2022).

   2. Participantes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

      - Infarto de miocardio = < 6 meses antes de la primera dosis del medicamento del estudio

      - Angina de pecho inestable

      - Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (New York Heart Association > clase II)

      - Hipertensión no controlada >= Grado 3 (según NCI CTCAE v5.0)

      - Arritmias cardíacas no controladas

      - Estenosis aórtica grave

      • >= Toxicidad cardíaca de grado 3 después de quimioterapia previa
   3. Antecedentes de esclerosis múltiple u otra enfermedad desmielinizante, síndrome de Lambert-Eaton (síndrome paraneoplásico), antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico en los últimos seis meses o enfermedad hepática alcohólica.
   4. Diagnóstico clínico previo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluida neumonitis.
4. Cualquier otro tratamiento anticancerígeno concomitante, como inmunoterapia, bioterapia, radioterapia, quimioterapia, terapia de investigación o esteroides en dosis altas; sin embargo, se permiten esteroides en dosis bajas y hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en dosis que hayan permanecido estables durante >= 14 días para participantes con cáncer de próstata.
5. Hipersensibilidad conocida a una terapia previa con anticuerpos monoclonales o maitansinoides, o a los fármacos del estudio y/o cualquiera de sus excipientes.
6. Historia previa de tumor sólido maligno en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ, cáncer de próstata in situ (los participantes no deben haber mostrado evidencia de enfermedad activa durante 2 años antes de la inscripción)
7. Participantes con uso requerido de suplementos que contienen folato (p. ej., deficiencia de folato)
8. Participantes que hayan recibido trasplantes de médula ósea autólogos o alogénicos previamente

Parte de la fase 2:

1. Participantes con histología endometrioide, de células claras, mucinosa o sarcomatosa, tumores mixtos que contengan cualquiera de las histologías anteriores o tumor de ovario de bajo grado o límite.
2. Participantes con enfermedad primaria refractaria al platino, definida como una enfermedad que no respondió a (CR o PR) o que progresó dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia de primera línea que contiene platino.
3. Participantes con radioterapia previa de campo amplio que afecte al menos al 20% de la médula ósea.
4. Participantes con neuropatía periférica > Grado 1 según NCI CTCAE v5.0
5. Participantes con trastornos corneales activos o crónicos, antecedentes de trasplante de córnea o afecciones oculares activas que requieran tratamiento/monitoreo continuo, como glaucoma no controlado, degeneración macular húmeda relacionada con la edad que requiera inyecciones intravítreas, retinopatía diabética activa con edema macular, degeneración macular, presencia de papiledema. y/o visión monocular

6. Participantes con enfermedades concurrentes graves o infección activa clínicamente relevante, que incluyen, entre otras, las siguientes:

   1. Infección activa por hepatitis B o C (ya sea que esté tomando o no terapia antiviral activa)
   2. infección por VIH
   3. Infección activa por citomegalovirus
   4. Infección activa por COVID-19/SARS-CoV-2. Aunque las pruebas de SARS-CoV-2 no son obligatorias para ingresar al estudio, las pruebas deben seguir las pautas y estándares de práctica clínica locales.
   5. Cualquier otra enfermedad infecciosa concurrente que requiera antibióticos por vía intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores a comenzar con el fármaco del estudio. Nota: Se requieren pruebas de detección de hepatitis (a), aunque no se requieren para las infecciones restantes anteriores (b-e), a menos que esté clínicamente indicado.

Se excluirán los participantes con seropositividad conocida al antígeno de superficie de la hepatitis B y/o ARN detectable del virus de la hepatitis C. Los participantes que tengan anticuerpos del núcleo de la hepatitis B positivos y/o anticuerpos de superficie de la hepatitis B pueden inscribirse, pero deben tener un ADN del virus de la hepatitis B en suero indetectable.

Los participantes que tengan anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C deben tener un nivel sérico de ARN del virus de la hepatitis C indetectable. Los participantes serán monitoreados y tratados de acuerdo con las Directrices para la prevención de la terapia inmunosupresora o reactivación inducida por quimioterapia de la infección por el virus de la hepatitis B (Sociedad Japonesa de Hepatología 2022).

7. Participantes con antecedentes de esclerosis múltiple u otra enfermedad desmielinizante y/o síndrome de Lambert-Eaton (síndrome paraneoplásico) 8. Participantes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

1. Infarto de miocardio =< 6 meses antes de la primera dosis del medicamento del estudio
2. Angina de pecho inestable
3. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (New York Heart Association > clase II)
4. Hipertensión no controlada >= Grado 3 (según NCI CTCAE v5.0)
5. Arritmias cardíacas no controladas 9. Participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico dentro de los seis meses anteriores a la primera dosis de TAK-853 10. Participantes con antecedentes de enfermedad hepática cirrótica (Clase B o C de Child-Pugh) 11. Participantes con un diagnóstico clínico previo de EPI, incluida neumonitis 12. Participantes con uso requerido de suplementos que contienen folato (p. ej., deficiencia de folato) 13. Participantes con hipersensibilidad previa a anticuerpos monoclonales o maitansinoides 14. Participantes con tratamiento previo con TAK-853 u otros agentes FR alfa 15. Participantes con metástasis en el SNC sintomáticas o no tratadas 16. Participantes con antecedentes de otras neoplasias malignas en los 3 años anteriores a la primera dosis de TAK-853 Nota: no incluye tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel adecuadamente controlado, o carcinoma in situ de cuello uterino o mama) 17. Reacciones de hipersensibilidad conocidas previas a los fármacos del estudio y/o cualquiera de sus excipientes.