Studie TAK-853 u dospělých účastníků s pokročilou rakovinou vaječníků s pozitivním alfa-pozitivním receptorem kyseliny listové a dalšími pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

Část 1. fáze:

1. Diagnóza, přípustná předchozí léčba a požadavky na měřitelnost onemocnění:

   1. Všichni účastníci musí mít patologicky zdokumentovaný pokročilý solidní nádor, o kterém je známo, že exprimuje folátový receptor alfa (FR alfa), který je rezistentní nebo refrakterní na standardní léčbu, pro kterou není dostupná žádná standardní léčba, nebo účastník standardní terapii odmítá.

      • Rakovina vaječníků
      • Rakovina endometria
      • Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
      • Triple-negativní rakovina prsu (TNBC)
      • Cholangiokarcinom
      • Kolorektální karcinom (CRC)
      • Gastro-ezofageální adenokarcinom Poznámka: Účastníci s jiným typem solidního nádoru než výše uvedeným budou způsobilí, pokud existuje předchozí dokumentace exprese FR alfa v nádoru.
   2. Všichni účastníci bez předchozí dokumentace exprese nádorové FR alfa pomocí imunohistochemie (IHC) musí být ochotni poskytnout archivní blok nádorové tkáně nebo sklíčka nebo podstoupit proceduru pro získání nové biopsie s použitím nízkorizikového, lékařsky rutinního postupu pro IHC potvrzení FR alfa. pozitivita >=1 % životaschopných nádorových buněk s membránovým barvením při intenzitě >=1+ pro vstup do části fáze 1
   3. Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích cytotoxických nebo cílených terapií, které účastník mohl podstoupit. Účastníci mohli být předtím léčeni zkoumanými sloučeninami zaměřenými na folátový receptor.
   4. Účastníci musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění (jako jsou velké břišní masy, které nelze přesně změřit) podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
2. Účastník musí mít stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1

3. Čas z předchozí terapie:

   • Systémová antineoplastická léčba: pět poločasů nebo čtyři týdny, podle toho, co je kratší (6 týdnů pro předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
   • FR alfa-cílená terapie: pět poločasů nebo čtyři týdny, podle toho, co je delší
   • Radioterapie: širokopásmová radioterapie (např. postihující alespoň 30 % kostní dřeně) dokončené alespoň čtyři týdny nebo fokální ozařování dokončené alespoň dva týdny před zahájením léčby studovaným lékem
4. Účastníci se musí stabilizovat nebo se zotavit (1. stupeň nebo výchozí hodnota) ze všech předchozích toxických účinků souvisejících s léčbou
5. Velká operace musí být dokončena čtyři týdny před první dávkou TAK-853. Účastníci se musí před studijní léčbou zotavit nebo stabilizovat z vedlejších účinků.

6. Účastníci musí mít adekvátní hematologické, jaterní a ledvinové funkce definované následujícími parametry:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5*10^9/l (1500/mikrolitr) bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) v předchozích 10 dnech nebo bez růstových faktorů dlouhodobě působících bílých krvinek (WBC) v předchozích 20 dní
   2. Počet krevních destiček >= 100,0*10^9/l (100 000/mikrolitr; bez transfuze krevních destiček v předchozích 10 dnech)
   3. Hemoglobin >= 9,0 g/dl bez transfuze komprimovaných červených krvinek (PRBC) v předchozích 21 dnech
   4. Sérový kreatinin =< 1,5* horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min (podle výpočtu pomocí rovnice Cockcroft Gault),
   5. aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5* ULN; alaninaminotransferáza (ALT) = < 2,5* ULN (AST, ALT < 5* ULN v případě jaterních metastáz) a
   6. Celkový bilirubin = < 1,5* ULN (účastníci s dokumentovanou diagnózou Gilbertova syndromu jsou způsobilí, pokud celkový bilirubin < 3,0* ULN)
7. Účastníci s postižením centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud jim byly resekovány mozkové metastázy nebo podstoupili radiační terapii ukončenou alespoň 4 týdny před 1. dnem studie a splňují všechna následující kritéria:

1. Reziduální neurologické příznaky =< Stupeň 1
2. Žádný požadavek na dexamethason a
3. Následná MRI neukazuje žádnou progresi léčených lézí a neobjevuje se žádné nové léze.

Část 2. fáze:

1. Účastníci musí mít potvrzenou diagnózu vysoce kvalitního serózního epiteliálního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo karcinomu vejcovodů

2. Účastníci musí mít onemocnění rezistentní na platinu:

   1. Účastníci, kteří podstoupili pouze 1 linii léčby na bázi platiny, museli dostat alespoň 4 cykly platiny, museli mít odpověď (kompletní odpověď [CR] nebo částečná odpověď [PR]) a poté progredovat mezi > 3 měsíci a =< 6 měsíců po datu poslední dávky platiny
   2. Účastníci, kteří dostali 2 nebo 3 linie léčby platinou, musí progredovat v den nebo do 6 měsíců po datu poslední dávky platiny Poznámka: Progrese by se měla počítat od data poslední podané dávky platinové terapie do data radiografické zobrazení ukazující progresi Poznámka: Účastníci, kteří jsou primárně refrakterní na platinu během léčby v první linii, jsou vyloučeni (viz kritéria vyloučení)
3. Účastníci musí mít rentgenologickou progresi na nebo po poslední linii terapie
4. Účastníci musí být ochotni poskytnout archivní blok nádorové tkáně nebo sklíčka, nebo podstoupit proceduru k získání nové biopsie s použitím nízkorizikového, lékařsky rutinního postupu pro potvrzení IHC exprese FR alfa (hlášeno jako „pozitivní“), jak je definováno Ventana FOLR1 Zkouška. Nádory musí být potvrzeny FR alfa-high, jak je definováno FR alfa pozitivitou >=75 % životaschopných nádorových buněk s membránovým barvením s intenzitou >=2+ pro vstup do fáze 2.
5. Účastníci musí mít alespoň jednu lézi, která splňuje definici měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 (radiologicky měřeno zkoušejícím).

6. Účastníci musí podstoupit alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí systémové linie protinádorové terapie, a pro které je terapie jedním přípravkem vhodná jako další linie léčby:

   A. Neoadjuvantní +- adjuvantní považováno za jednu linii terapie b. Udržovací terapie (např. bevacizumab, inhibitory poly-ADP ribózapolymerázy [PARP]) bude považována za součást předchozí řady terapie (tj. nezapočítává se nezávisle). Terapie změněná v důsledku toxicity v nepřítomnosti progrese bude považována za součást stejné linie (tj. nepočítá se nezávisle) d. Hormonální terapie bude počítána jako samostatná terapie, pokud nebyla podávána jako udržovací

7. Účastník musí mít ECOG PS 0 nebo 1

8. Doba od předchozí terapie:

   1. Systémová antineoplastická léčba (5 poločasů nebo 4 týdny, podle toho, co je kratší)
   2. Fokální záření dokončeno alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku
9. Účastníci se musí stabilizovat nebo se zotavit (1. stupeň nebo výchozí hodnota) ze všech předchozích toxických účinků souvisejících s léčbou
10. Velká operace musí být dokončena alespoň 4 týdny před první dávkou a účastník se musí zotavit nebo stabilizovat z vedlejších účinků předchozí operace

11. Účastníci musí mít adekvátní hematologické, jaterní a ledvinové funkce definované jako:

    1. ANC >= 1,5* 10^9/l (1500/mikrolitr) bez G-CSF v předchozích 10 dnech nebo dlouhodobě působících růstových faktorů WBC v předchozích 20 dnech
    2. Počet krevních destiček >= 100* 10^9/l (100 000/mikrolitr) bez transfuze krevních destiček v předchozích 10 dnech
    3. Hemoglobin >= 9,0 g/dl bez transfuze PRBC v předchozích 21 dnech
    4. Sérový kreatinin =< 1,5* ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min (podle výpočtu pomocí rovnice Cockcroft Gault).
    5. AST a ALT = < 3,0* ULN
    6. Celkový bilirubin = < 1,5* ULN (účastníci s dokumentovanou diagnózou Gilbertova syndromu jsou způsobilí, pokud celkový bilirubin < 3,0* ULN)
    7. Sérový albumin >= 2 g/dl

Kritéria vyloučení:

Část 1. fáze:

1. Účastník s > 1. stupněm periferní neuropatie na National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0
2. Účastníci s aktivními nebo chronickými poruchami rohovky, s transplantací rohovky v anamnéze nebo s aktivními očními stavy vyžadujícími pokračující léčbu/monitorování, jako je nekontrolovaný glaukom, vlhká věkem podmíněná makulární degenerace vyžadující intravitreální injekce, aktivní diabetická retinopatie s makulárním edémem, makulární degenerace, přítomnost edému papily a/nebo monokulární vidění.

3. Závažná souběžná onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující:

   1. Klinicky relevantní aktivní infekce včetně - aktivní infekce hepatitidy B nebo C (bez ohledu na to, zda je či není na aktivní antivirové léčbě)

      - Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

      - Aktivní cytomegalovirová infekce

      - Aktivní infekce COVID-19/SARS-CoV-2. Ačkoli testování SARS-CoV-2 není pro vstup do studie povinné, testování by se mělo řídit místními pokyny a standardy klinické praxe

      - Jakékoli jiné známé souběžné infekční onemocnění vyžadující IV antibiotika během 2 týdnů před zahájením studie. Poznámka: Testování při screeningu na hepatitidu je vyžadováno, zatímco u zbývajících výše uvedených infekcí není vyžadováno, pokud to není klinicky indikováno. Účastníci se známou séropozitivitou povrchového antigenu hepatitidy B a/nebo detekovatelnou RNA viru hepatitidy C budou vyloučeni. Účastníci, kteří mají pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B a/nebo povrchové protilátky proti hepatitidě B, se mohou zapsat, ale musí mít nedetekovatelnou sérovou DNA viru hepatitidy B. Účastníci, kteří mají pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C, musí mít nedetekovatelnou hladinu RNA viru hepatitidy C v séru. Účastníci budou sledováni a řízeni podle pokynů pro prevenci imunosupresivní terapie nebo chemoterapií indukované reaktivace infekce virem hepatitidy B (The Japan Society of Hepatology 2022).

   2. Účastníci s klinicky významným srdečním onemocněním, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

      - Infarkt myokardu = < 6 měsíců před první dávkou studovaného léku

      - Nestabilní angina pectoris

      - Nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II)

      - Nekontrolovaná >= hypertenze 3. stupně (podle NCI CTCAE v5.0)

      - Nekontrolované srdeční arytmie

      - Těžká aortální stenóza

      • >= Srdeční toxicita 3. stupně po předchozí chemoterapii
   3. Anamnéza roztroušené sklerózy nebo jiného demyelinizačního onemocnění, Lambert-Eatonův syndrom (paraneoplastický syndrom), anamnéza hemoragické nebo ischemické cévní mozkové příhody během posledních šesti měsíců nebo alkoholické onemocnění jater.
   4. Předchozí klinická diagnóza intersticiální plicní choroby (ILD), včetně pneumonitidy.
4. Jakákoli jiná souběžná protinádorová léčba, jako je imunoterapie, bioterapie, radioterapie, chemoterapie, vyšetřovací terapie nebo vysoké dávky steroidů; pro účastníky s rakovinou prostaty jsou však povoleny nízké dávky steroidů a hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) v dávkách, které byly stabilní po dobu >= 14 dnů.
5. Známá přecitlivělost na předchozí terapii monoklonálními protilátkami nebo maytansinoidy nebo studované léky a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek
6. Předchozí malignita solidního nádoru během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, in situ rakoviny prsu, in situ rakoviny prostaty (účastníci nesmí vykazovat známky aktivního onemocnění po dobu 2 let před zápisem)
7. Účastníci s požadovaným užíváním doplňků obsahujících folát (např. nedostatek folátu)
8. Účastníci, kteří dříve podstoupili alogenní nebo autologní transplantaci kostní dřeně

Část 2. fáze:

1. Účastníci s endometrioidní, světlobuněčnou, mucinózní nebo sarkomatózní histologií, smíšenými nádory obsahujícími kteroukoli z výše uvedených histologií nebo nízkým stupněm nebo hraničním nádorem vaječníků
2. Účastníci s primárním onemocněním refrakterním na platinu, definovaným jako onemocnění, které nereagovalo na (CR nebo PR) nebo progredovalo do 3 měsíců od poslední dávky první linie chemoterapie obsahující platinu
3. Účastníci s předchozí širokoúhlou radioterapií postihující alespoň 20 % kostní dřeně
4. Účastníci s > 1. stupněm periferní neuropatie podle NCI CTCAE v5.0
5. Účastníci s aktivními nebo chronickými poruchami rohovky, s transplantací rohovky v anamnéze nebo s aktivními očními stavy vyžadujícími pokračující léčbu/monitorování, jako je nekontrolovaný glaukom, vlhká věkem podmíněná makulární degenerace vyžadující intravitreální injekce, aktivní diabetická retinopatie s makulárním edémem, makulární degenerace, přítomnost edému papily a/nebo monokulární vidění

6. Účastníci se závažným souběžným onemocněním nebo klinicky relevantní aktivní infekcí, včetně, ale bez omezení na následující:

   1. Aktivní infekce hepatitidou B nebo C (bez ohledu na to, zda je nebo není na aktivní antivirové léčbě)
   2. HIV infekce
   3. Aktivní cytomegalovirová infekce
   4. Aktivní infekce COVID-19/SARS-CoV-2. Přestože testování SARS-CoV-2 není povinné pro vstup do studie, testování by se mělo řídit místními pokyny a standardy klinické praxe.
   5. Jakékoli jiné souběžné infekční onemocnění vyžadující IV antibiotika během 2 týdnů před zahájením studie. Poznámka: Testování při screeningu na hepatitidu (a) je vyžadováno, zatímco u zbývajících infekcí uvedených výše (b-e) není vyžadováno, pokud to není klinicky indikováno.

Účastníci se známou séropozitivitou povrchového antigenu hepatitidy B a/nebo detekovatelnou RNA viru hepatitidy C budou vyloučeni. Účastníci, kteří mají pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B a/nebo povrchové protilátky proti hepatitidě B, se mohou zapsat, ale musí mít nedetekovatelnou sérovou DNA viru hepatitidy B.

Účastníci, kteří mají pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C, musí mít nedetekovatelnou hladinu RNA viru hepatitidy C v séru. Účastníci budou sledováni a řízeni podle pokynů pro prevenci imunosupresivní terapie nebo chemoterapií indukované reaktivace infekce virem hepatitidy B (The Japan Society of Hepatology 2022).

7. Účastníci s anamnézou roztroušené sklerózy nebo jiného demyelinizačního onemocnění a/nebo Lambert-Eatonova syndromu (paraneoplastický syndrom).

1. Infarkt myokardu = < 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
2. Nestabilní angina pectoris
3. Nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II)
4. Nekontrolovaná >= hypertenze 3. stupně (podle NCI CTCAE v5.0)
5. Nekontrolované srdeční arytmie 9. Účastníci s anamnézou hemoragické nebo ischemické cévní mozkové příhody během šesti měsíců před první dávkou TAK-853 10. Účastníci s anamnézou cirhotického onemocnění jater (Child-Pugh třída B nebo C) 11. Účastníci s předchozí klinickou diagnózou ILD, včetně pneumonitidy 12. Účastníci s požadovaným užíváním doplňků obsahujících folát (např. nedostatek folátu) 13. Účastníci s předchozí přecitlivělostí na monoklonální protilátky nebo maytansinoidy 14. Účastníci s předchozí léčbou TAK-853 nebo jinými FR alfa-cílícími látkami 15. Účastníci s neléčenými nebo symptomatickými metastázami do CNS 16. Účastníci s anamnézou jiné malignity během 3 let před první dávkou TAK-853 Poznámka: nezahrnuje nádory se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. adekvátně kontrolovaný bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu) 17. Předchozí známé reakce přecitlivělosti na studované léky a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek