Dosis-escalatieonderzoek naar ablatieve radiochirurgie met ultrahoge dosis en immunotherapie voor omvangrijke gemetastaseerde kankerpatiënten

Inclusiecriteria:

• Vermogen van de deelnemer om dit onderzoek te begrijpen, en de bereidheid van de deelnemer om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Mannen en vrouwen zijn ≥ 18 jaar oud
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 Deelnemers moeten ten minste twee radiografisch identificeerbare laesies hebben die meetbaar zijn volgens de RECIST v1.1-criteria, en één van die laesies moet ≥65 cc zijn. OPMERKING: 'cc' is gelijk aan (breedte x lengte x hoogte)/2 voor een ruwe benadering. Een tumor van 5,1 x 5,1 x 5,1 cm zou bijvoorbeeld 66,3 cc zijn en geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek
• Deelnemers moeten een wash-outperiode van 5 eliminatiehalfwaardetijden of 28 dagen (afhankelijk van wat langer is) hebben vanaf het moment van de laatste systemische therapie tot het begin van de onderzoeksbehandeling
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan op het moment van inschrijving (bij screening en tot 48 uur vóór aanvang van de radio- of immunotherapie)
• Deelnemers met een biopsie en radiografisch bevestigde metastatische kanker (d.w.z. long-, hoofd- en nek-, eierstok-, colorectale, sarcoom)
• Bij de deelnemers moet ten minste eerstelijns (1L) systemische therapie of immunotherapie zijn mislukt en de standaardbehandelingsopties moeten ook zijn uitgeput. Standaardzorgopties die om andere redenen dan ziekteprogressie zijn stopgezet, komen in aanmerking. OPMERKING: Deelnemers die geen systemische therapie meer krijgen en die worden gemonitord met surveillance-beeldvorming, die vervolgens ziekteprogressie ontwikkelen en geen standaardbehandelingsopties hebben, komen in aanmerking voor inschrijving.
• Ten minste één laesie (en maximaal vier laesies) moet ≥65 cc zijn (berekend op basis van tumorlengte x breedte x hoogte tot de dichtstbijzijnde benadering)
• Voorafgaande RT is toegestaan ​​als de te behandelen laesie en het omliggende gebied (geen noemenswaardige dosimetrische overlap, zo nodig per geval beoordeeld) met ultrahoge dosis SBRT niet eerder zijn behandeld
• Deelnemers met metastatische ziekte van het CZS mogen het protocol volgen als alle laesies zijn behandeld voordat wordt gestart met extra-CZS-ablatieve therapie
• Beschikbaarheid van een representatief (FFPE) tumorspecimen van metastatische diagnose van kanker, uitgevoerd voorafgaand aan enige onderzoeksinterventie voor verkennend studiegerelateerd biomarkeronderzoek

• Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

  1. Leukocyten ≥ 3K/μL
  2. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/l (500/μl)
  3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5K/μL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor. OPMERKING: Deelnemers met een vastgestelde diagnose van goedaardige neutropenie komen in aanmerking voor deelname aan ANC tussen 1000 en 1500 als de proefbehandeling naar de mening van de behandelend arts geen overmatig risico op infectie met zich meebrengt voor de deelnemer
  4. Bloedplaatjes ≥100K/μl) zonder transfusie
  5. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) [berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule]
  7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ 1 x ULN. Deelnemers met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤ 3 x ULN
  8. Serumalbumine ≥ 35 g/l (3,5 g/dl)
  9. Aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5 x ULN moeten zijn
  10. Voor deelnemers die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. Voor deelnemers die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
  12. Negatieve HIV-test bij screening, met de volgende uitzondering: Deelnemers met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat zij stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ≥ 200/μL hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben. *** OPMERKING: Een deelnemer kan in aanmerking komen als de test positief is. Het wordt aan de onderzoeker overgelaten om te bepalen of deelname aan het onderzoek geschikt is, als hij medisch stabiel is en er geen tekenen zijn van een actieve, ongecontroleerde ziekte. Neem vóór de formele inschrijving contact op met het protocolonderzoek PI om het te beoordelen.
  13. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd voor deelnemers die een positieve HCV-antilichaamtest hebben.*** OPMERKING: Een deelnemer komt mogelijk in aanmerking als de test positief is en wordt aan de onderzoeker overgelaten om de geschiktheid voor deelname aan het onderzoek te bepalen, indien medisch stabiel en zonder tekenen van actieve, ongecontroleerde ziekte. Neem vóór de formele inschrijving contact op met het protocolonderzoek PI om het te beoordelen.
  14. Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) bij screening. Negatieve test voor totaal hepatitis B-kernantilichaam (HbcAb) bij screening, of positieve totale HbcAb-test gevolgd door een negatieve DNA-test voor hepatitis B-virus (HBV) bij screening. De HBV-DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij deelnemers die een negatieve HbsAg-test en een positieve totale HbcAb-test hebben. *** OPMERKING: Een deelnemer kan in aanmerking komen als de test positief is. Het wordt aan de onderzoeker overgelaten om te bepalen of deelname aan het onderzoek geschikt is, als hij medisch stabiel is en er geen tekenen zijn van een actieve, ongecontroleerde ziekte. Neem vóór de formele inschrijving contact op met het protocolonderzoek PI om het te beoordelen.

  15. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen seksuele onthouding toe te passen of de vormen van anticonceptie te gebruiken die vermeld staan ​​in de rubriek ‘Kans op vruchtbare leeftijd/Zwangerschap’ en hieronder, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 180 DAGEN/ 6 MAANDEN na voltooiing van de therapie. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.

      1. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken, eileiders en /of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijvoorbeeld Mülleriaanse agenese). Volgens deze definitie wordt een vrouw met een afbinden van de eileiders beschouwd als vruchtbaar. De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast om deze in lijn te brengen met lokale richtlijnen of vereisten.
      2. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, sterilisatie van mannen, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.
      3. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens de lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale geïnformeerde toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdig ingeschreven voor een therapeutische klinische proef
• Huidig ​​of verwacht gebruik van andere antineoplastische middelen of onderzoeksmiddelen tijdens deelname aan dit onderzoek
• Gediagnosticeerd is met een psychiatrische aandoening of zich in een sociale situatie bevindt die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Is zwanger of geeft borstvoeding
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of gedurende minder dan 180 DAGEN/6 MAANDEN na de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben op het moment van inschrijving (bij screening en tot 48 uur vóór aanvang van de radio- of immunotherapie).
• Man die zwanger kan worden en van plan is een kind te verwekken of sperma te doneren tijdens de onderzoeksbehandeling of gedurende minder dan 180 DAGEN/6 MAANDEN na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
• Actieve graad 3 (volgens de NCI CTCAE, versie 5.0) of hogere virale, bacteriële of schimmelinfectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling
• COVID-19: Deelnemers met actieve COVID-19-symptomen en/of in het ziekenhuis opgenomen vanwege ernstige of kritieke COVID-19-symptomen
• Deelnemers met ongecontroleerde gelijktijdige ziekte of infectie (dat wil zeggen actieve longontsteking of infectie)
• Deelnemers met alleen botmetastatische ziekte
• Immunosuppressieve stoornissen (d.w.z. ontvanger van een solide orgaantransplantaat, allogene stamceltransplantatie) (zie bijlage D voor de volledige lijst)
• Deelnemers die zijn opgenomen in een hospice of die een levensverwachting van minder dan zes maanden hebben

• Ongecontroleerde of onbehandelde metastasen in het centraal zenuwstelsel

  1. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  2. Asymptomatische deelnemers met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

     1. Meetbare ziekte moet, volgens RECIST v1.1, buiten het centrale zenuwstelsel aanwezig zijn
     2. De deelnemer heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
     3. De deelnemer heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
     4. De deelnemer heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte
     5. Als de deelnemer anticonvulsieve therapie krijgt, wordt de dosis als stabiel beschouwd
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). • Deelnemers met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, sclerodermie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  1. Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek
  2. Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek

  3. Deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische manifestaties (deelnemers met artritis psoriatica zijn bijvoorbeeld uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

     1. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
     2. De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
     3. Er zijn in de voorgaande 12 maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening geweest waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig waren
  4. Zie ook bijlage D voor een lijst met auto-immuunziekten en immuundeficiënties
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op een computertomografie (CT)-scan. Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Actieve tuberculose
• Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de deelnemer zou kunnen beïnvloeden
• Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de deelnemer een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande behandeling met checkpointblokkadetherapie
• Een voorgeschiedenis van eerdere door immunotherapie geïnduceerde pneumonitis en/of peritonitis van graad ≥3 is niet toegestaan ​​(een exemplaar van graad 1 of 2 dat volledig hersteld is en daaropvolgende immunotherapie verdraagt ​​is wel toegestaan)
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of het anticiperen op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de behandeling. onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  1. Deelnemers die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek
  2. Deelnemers die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of lage dosis corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van de atezolizumabformulering
• Heeft een bekende allergische reactie op een van de hulpstoffen in de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel