Studio di incremento della dose di radiochirurgia ablativa a dosi ultra elevate con immunoterapia per pazienti affetti da cancro metastatico voluminoso

Criterio di inclusione:

• Capacità del partecipante di comprendere questo studio e volontà del partecipante di firmare un consenso informato scritto
• Maschi e femmine di età ≥ 18 anni
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 I partecipanti devono avere almeno due lesioni radiograficamente identificabili misurabili secondo i criteri RECIST v1.1 e una di tali lesioni deve essere ≥ 65 cc. NOTA: 'cc' è uguale a (larghezza x lunghezza x altezza)/2 per fornire un'approssimazione approssimativa. Ad esempio, un tumore di 5,1 x 5,1 x 5,1 cm sarebbe di 66,3 cc e sarebbe appropriato per l'arruolamento nello studio
• I partecipanti devono avere un periodo di washout di 5 emivite di eliminazione o 28 giorni (a seconda di quale sia il più lungo) dal momento dell'ultima terapia sistemica all'inizio del trattamento in studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'arruolamento (allo screening e fino a 48 ore prima dell'inizio della radioterapia o dell'immunoterapia)
• Partecipanti con biopsia e cancro metastatico confermato radiograficamente (ad esempio polmone, testa e collo, ovaio, colon-retto, sarcoma)
• Almeno la terapia sistemica o l'immunoterapia di prima linea (1L) deve aver fallito per i partecipanti e devono essere esaurite anche le opzioni terapeutiche standard. Sono ammissibili le opzioni di cura standard che sono state interrotte per ragioni diverse dalla progressione della malattia. NOTA: i partecipanti che non hanno terapia sistemica e che vengono monitorati con imaging di sorveglianza, che poi sviluppano la progressione della malattia e sono privi di opzioni terapeutiche standard sono idonei per l'arruolamento.
• Almeno una lesione (e fino a un massimo di quattro lesioni) deve essere ≥ 65 cc (calcolata utilizzando la lunghezza del tumore x la larghezza x l'altezza con l'approssimazione più vicina)
• Una RT preventiva è consentita se la lesione da trattare e la regione circostante (nessuna sovrapposizione dosimetrica apprezzabile, valutata caso per caso in base alle necessità) con SBRT a dose ultra elevata non sono state precedentemente trattate
• I partecipanti con malattia metastatica del sistema nervoso centrale saranno ammessi al protocollo se tutte le lesioni vengono gestite prima di iniziare la terapia ablativa extra-sistema nervoso centrale
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo (FFPE) derivante da una diagnosi metastatica di cancro effettuata prima di qualsiasi intervento di studio per la ricerca esplorativa sui biomarcatori correlata allo studio

• Funzione organica adeguata, definita come i seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  1. Leucociti ≥ 3K/μL
  2. Conta linfocitaria ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  3. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti. NOTA: i partecipanti con diagnosi accertata di neutropenia benigna sono idonei a partecipare con ANC compreso tra 1.000 e 1.500 se, a giudizio del medico curante, il trattamento in prova non comporta un rischio eccessivo di infezione per il partecipante
  4. Piastrine ≥100K/μL) senza trasfusione
  5. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  6. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) [calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault]
  7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ 1 x ULN. Partecipanti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 x ULN
  8. Albumina sierica ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN
  10. Per i partecipanti che non ricevono terapia anticoagulante: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. Per i partecipanti che ricevono terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile
  12. Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i partecipanti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile. *** NOTA: un partecipante può essere idoneo se il test è positivo e sarà lasciato allo sperimentatore determinare l'idoneità per l'arruolamento nello studio se stabile dal punto di vista medico e senza segni di malattia attiva e non controllata. Prima dell'iscrizione formale, contattare lo studio PI del protocollo per esaminarlo.
  13. Test anticorpale contro il virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA deve essere eseguito per i partecipanti che hanno un test anticorpale HCV positivo.*** NOTA: un partecipante può essere idoneo se il test è positivo e sarà lasciato allo sperimentatore determinare l'idoneità per l'arruolamento nello studio se stabile dal punto di vista medico e senza segni di malattia attiva e non controllata. Prima dell'iscrizione formale, contattare lo studio PI del protocollo per esaminarlo.
  14. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) negativo allo screening. Test negativo per gli anticorpi core dell'epatite B totale (HbcAb) allo screening o test positivo per l'HbcAb totale seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i partecipanti che hanno un test HbsAg negativo e un test HbcAb totale positivo. *** NOTA: un partecipante può essere idoneo se il test è positivo e sarà lasciato allo sperimentatore determinare l'idoneità per l'arruolamento nello studio se stabile dal punto di vista medico e senza segni di malattia attiva e non controllata. Prima dell'iscrizione formale, contattare lo studio PI del protocollo per esaminarlo.

  15. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza sessuale o di utilizzare le forme di contraccezione elencate nella sezione Potenziale fertile/Gravidanza e di seguito per la durata della partecipazione allo studio e per 180 GIORNI/ 6 MESI dopo il completamento della terapia. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.

      1. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie, delle tube di Falloppio e della menopausa). /o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una donna con una legatura delle tube è considerata potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai requisiti locali.
      2. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
      3. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L’astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

Criteri di esclusione:

• Contemporaneamente arruolato in qualsiasi studio clinico terapeutico
• Uso attuale o previsto di altri agenti antineoplastici o sperimentali durante la partecipazione a questo studio
• A cui viene diagnosticata una malattia psichiatrica o si trova in una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• È incinta o sta allattando
• Donne in età fertile che pianificano una gravidanza durante il trattamento in studio o per meno di 180 GIORNI/6 MESI dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero al momento dell'arruolamento (allo screening e fino a 48 ore prima dell'inizio della radioterapia o dell'immunoterapia).
• Maschio in età fertile che pianifica di diventare padre o donare sperma durante il trattamento in studio o per meno di 180 GIORNI/6 MESI dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Infezione virale, batterica o fungina attiva di grado 3 (secondo NCI CTCAE, versione 5.0) o superiore entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• COVID-19: Partecipanti con sintomi COVID-19 attivi e/o ricoverati in ospedale per sintomi COVID-19 gravi o critici
• Partecipanti con malattie o infezioni concomitanti non controllate (ad esempio polmonite o infezione attiva)
• Partecipanti con sola malattia metastatica ossea
• Disturbi immunosoppressivi (ad esempio, ricevente di trapianto di organi solidi, trapianto di cellule staminali allogeniche) (fare riferimento all'Appendice D per l'elenco completo)
• Partecipanti arruolati in hospice o che ritengono di avere un'aspettativa di vita inferiore a 6 mesi

• Metastasi al sistema nervoso centrale non controllate o non trattate

  1. Metastasi sintomatiche, non trattate o in fase di progressione attiva del sistema nervoso centrale (SNC).

  2. I partecipanti asintomatici con lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

     1. La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale
     2. Il partecipante non ha storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
     3. Il partecipante non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o a resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
     4. Il partecipante non ha alcuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale
     5. Se il partecipante sta ricevendo una terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile
• Storia della malattia leptomeningea
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). • Sono ammessi partecipanti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN
• Dolore incontrollato correlato al tumore. I partecipanti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

• Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, tra cui, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  1. I partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono l'ormone sostitutivo della tiroide sono idonei per lo studio
  2. Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico

  3. I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

     1. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
     2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
     3. Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
  4. Vedi anche l'Appendice D per l'elenco delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza dei partecipanti
• Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I partecipanti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il partecipante ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
• Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con terapia di blocco del checkpoint
• Non è consentita una precedente polmonite e/o peritonite indotta da immunoterapia di grado ≥ 3 (sono consentiti casi di grado 1 o 2 che si sono completamente ripresi e hanno tollerato la successiva immunoterapia)
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  1. I partecipanti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio
  2. Sono idonei allo studio i partecipanti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Ha una reazione allergica nota a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco in studio