Dosis-eskaleringsundersøgelse af ultrahøjdosis ablativ strålekirurgi med immunterapi til voluminøse metastaserende kræftpatienter

Inklusionskriterier:

• Deltagerens evne til at forstå denne undersøgelse og deltagerens vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Mænd og kvinder er ≥ 18 år
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1 Deltagerne skal have mindst to radiografisk identificerbare læsioner, der kan måles efter RECIST v1.1-kriterier, og en af ​​disse læsioner skal være ≥65 cc. BEMÆRK: 'cc' er lig med (bredde x længde x højde)/2 for at give en grov tilnærmelse. For eksempel ville en 5,1 x 5,1 x 5,1 cm tumor være 66,3 cc og passende til forsøgstilmelding
• Deltagerne skal have en udvaskningsperiode på 5 eliminationshalveringstider eller 28 dage (alt efter hvad der er længst) fra tidspunktet for sidste systemiske behandling til start af undersøgelsesbehandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest på tidspunktet for indskrivning (ved screening og op til 48 timer før start af radio- eller immunterapi)
• Deltagere med biopsi og radiografisk bekræftet metastatisk kræft (dvs. lunge, hoved og nakke, ovarie, kolorektal, sarkom)
• Mindst 1. linje (1L) systemisk terapi eller immunterapi skal have slået fejl for deltagerne, og standardbehandlingsterapimulighederne skal også være udtømte. Standardbehandlingsmuligheder, der er blevet afbrudt af andre årsager end sygdomsprogression, er berettigede. BEMÆRK: Deltagere, der er ude af systemisk terapi, og som overvåges med billedovervågning, som derefter udvikler sygdomsprogression og er uden standardbehandlingsbehandlingsmuligheder, er kvalificerede til tilmelding.
• Mindst én læsion (og op til et maksimum på fire læsioner) skal være ≥65 cc (beregnet ved hjælp af tumorlængde x bredde x højde til nærmeste tilnærmelse)
• Forudgående RT er tilladt, hvis den læsion, der skal behandles og det omkringliggende område (ingen mærkbar dosimetrisk overlapning, vurderet fra sag til sag efter behov) med ultrahøj dosis SBRT ikke tidligere er blevet behandlet
• Deltagere med CNS-metastatisk sygdom vil blive tilladt efter protokol, hvis alle læsioner behandles før start af ekstra-CNS-ablativ terapi
• Tilgængelighed af en repræsentativ (FFPE) tumorprøve fra metastatisk diagnose af cancer udført før enhver undersøgelsesintervention til eksplorativ undersøgelsesrelateret biomarkørforskning

• Tilstrækkelig organfunktion, defineret som følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  1. Leukocytter ≥ 3K/µL
  2. Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Absolut neutrofiltal ≥1,5K/µL uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor. BEMÆRK: Deltagere med etableret diagnose af godartet neutropeni er berettiget til at deltage med ANC mellem 1000-1500, hvis den behandlende læges vurdering ikke udgør en overdreven risiko for infektion for deltageren
  4. Blodplader ≥100K/μL) uden transfusion
  5. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) [beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen]
  7. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN. Deltagere med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin ≤ 3 x ULN
  8. Serumalbumin ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x ULN
  10. For deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. For deltagere, der modtager terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
  12. Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Deltagere med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200/µL og har en ikke-detekterbar virusmængde. *** BEMÆRK: En deltager kan være berettiget, hvis testen er positiv, og vil blive overladt til investigator for at afgøre, om det er passende for forsøgstilmelding, hvis den er medicinsk stabil og uden tegn på aktiv, ukontrolleret sygdom. Inden formel tilmelding, kontakt venligst protokolundersøgelses PI for at gennemgå.
  13. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen skal udføres for deltagere, der har en positiv HCV-antistoftest.*** BEMÆRK: En deltager kan være berettiget, hvis testen er positiv, og vil blive overladt til investigator for at afgøre, om det er passende for forsøgstilmelding, hvis den er medicinsk stabil og uden tegn på aktiv, ukontrolleret sygdom. Inden formel tilmelding, kontakt venligst protokolundersøgelses PI for at gennemgå.
  14. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) test ved screening. Negativ total hepatitis B kerne antistof (HbcAb) test ved screening eller positiv total HbcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen udføres kun for deltagere, der har en negativ HbsAg-test og en positiv total HbcAb-test. *** BEMÆRK: En deltager kan være berettiget, hvis testen er positiv, og vil blive overladt til investigator for at afgøre, om det er passende for forsøgstilmelding, hvis den er medicinsk stabil og uden tegn på aktiv, ukontrolleret sygdom. Inden formel tilmelding, kontakt venligst protokolundersøgelses PI for at gennemgå.

  15. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere seksuel afholdenhed eller at bruge de former for prævention, der er anført i afsnittet om det fødedygtige potentiale/graviditet og nedenfor i løbet af studiedeltagelsen og i 180 DAGE/ 6 MÅNEDER efter afslutning af terapi. Mænd skal undlade at donere sæd i samme periode.

      1. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke, æggeledere og /eller uterus) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definition anses en kvinde med en tubal ligering for at være i den fødedygtige alder. Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
      2. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
      3. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig tilmeldt ethvert terapeutisk klinisk forsøg
• Nuværende eller foregribende brug af andre anti-neoplastiske eller undersøgelsesmidler under deltagelse i denne undersøgelse
• Diagnosticeret med en psykiatrisk sygdom eller er i en social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Er gravid eller ammer
• Kvinde i den fødedygtige alder planlægger at blive gravid, mens hun modtager undersøgelsesbehandling eller i mindre end 180 DAGE/6 MÅNEDER efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat på tidspunktet for indskrivning (ved screening og op til 48 timer før start af radio- eller immunterapi).
• Mand i den fødedygtige alder planlægger at blive far til et barn eller donere sæd, mens han modtager undersøgelsesbehandling eller i mindre end 180 DAGE / 6 MÅNEDER efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Aktiv grad 3 (i henhold til NCI CTCAE, version 5.0) eller højere viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• COVID-19: Deltagere med aktive COVID-19-symptomer og/eller indlagt på hospital for alvorlige eller kritiske COVID-19-symptomer
• Deltagere med ukontrolleret samtidig sygdom eller infektion (dvs. aktiv lungebetændelse eller infektion)
• Deltagere med kun knoglemetastatisk sygdom
• Immunsuppressive lidelser (dvs. modtager af solid organtransplantation, allogen stamcelletransplantation) (se venligst appendiks D for en komplet liste)
• Deltagere, der er indskrevet på hospice eller føler sig at have mindre end 6 måneders levealder

• Ukontrollerede eller ubehandlede CNS-metastaser

  1. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).

  2. Asymptomatiske deltagere med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

     1. Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS
     2. Deltageren har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
     3. Deltageren har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
     4. Deltageren har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom
     5. Hvis deltageren får antikonvulsiv behandling, anses dosis for at være stabil
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). • Deltagere med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Deltagere, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Barré syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  1. Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
  2. Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

  3. Deltagere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er deltagere med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

     1. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
     2. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
     3. Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
  4. Se også bilag D for liste over autoimmune sygdomme og immundefekter
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke deltagernes sikkerhed
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Deltagere, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring), er kvalificerede til undersøgelsen.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre deltageren i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Forudgående behandling med checkpoint blokade terapi
• Anamnese med tidligere immunterapi-induceret pneumonitis og/eller peritonitis, som er grad ≥3, er ikke tilladt (forekomster af grad 1 eller 2, der er fuldt ud restitueret og tolereret efterfølgende immunterapi er tilladt)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

  1. Deltagere, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen
  2. Deltagere, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Har en kendt allergisk reaktion på ethvert hjælpestof, der er indeholdt i undersøgelseslægemidlets formulering