Исследование эскалации дозы сверхвысоких доз абляционной радиохирургии с иммунотерапией у пациентов с массивным метастатическим раком

Критерии включения:

• Способность участника понять суть данного исследования и готовность участника подписать письменное информированное согласие.
• Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет
• Заболевание, поддающееся измерению по RECIST 1.1. Участники должны иметь как минимум два рентгенологически идентифицируемых поражения, измеримые по критериям RECIST v1.1, и одно из этих поражений должно иметь размер ≥65 см3. ПРИМЕЧАНИЕ. «cc» равно (ширина x длина x высота)/2 для грубого приближения. Например, опухоль размером 5,1 x 5,1 x 5,1 см будет иметь размер 66,3 см3 и будет подходящей для включения в исследование.
• У участников должен быть период выведения, составляющий 5 периодов полувыведения или 28 дней (в зависимости от того, что дольше) с момента последней системной терапии до начала исследуемого лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность на момент включения в исследование (при скрининге и за 48 часов до начала лучевой или иммунотерапии).
• Участники с биопсией и рентгенологически подтвержденным метастатическим раком (т. е. раком легких, головы и шеи, яичников, колоректальным раком, саркомой)
• По крайней мере, системная терапия или иммунотерапия 1-й линии (1L) должна быть неэффективной для участников, а также должны быть исчерпаны стандартные варианты терапии. Варианты стандартного ухода, которые были прекращены по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания, имеют право на участие. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, не получающие системной терапии и находящиеся под наблюдением с помощью визуализационных изображений, у которых затем развивается прогрессирование заболевания и не имеют стандартных вариантов терапии, имеют право на участие.
• По крайней мере одно поражение (и максимум четыре очага) должно иметь размер ≥65 см3 (рассчитывается с использованием длины опухоли x ширины x высоты с точностью до ближайшего приближения)
• Предварительная лучевая терапия разрешена, если поражение, подлежащее лечению, и окружающая его область (нет заметного дозиметрического перекрытия, при необходимости оценивается в каждом конкретном случае) сверхвысокими дозами SBRT ранее не подвергались лечению.
• Участники с метастатическим заболеванием ЦНС будут допущены к участию в протоколе, если все поражения будут обработаны до начала абляционной терапии за пределами ЦНС.
• Наличие репрезентативного образца опухоли (FFPE), полученного при метастатической диагностике рака, проведенной до начала какого-либо вмешательства в рамках исследования, для поисковых исследований биомаркеров, связанных с исследованием.

• Адекватная функция органа определяется как следующие результаты лабораторных исследований, полученные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

  1. Лейкоциты ≥ 3 тыс./мкл
  2. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л (500/мкл)
  3. Абсолютное число нейтрофилов ≥1,5 тыс./мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с установленным диагнозом доброкачественной нейтропении имеют право на участие в программе ANC в период с 10:00 до 15:00, если, по мнению лечащего врача, пробное лечение не представляет для участника чрезмерного риска заражения.
  4. Тромбоциты ≥100 тыс./мкл) без переливания
  5. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) [рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта]
  7. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ 1 x ВГН. Участники с известной болезнью Жильбера: сывороточный билирубин ≤ 3 x ULN.
  8. Сывороточный альбумин ≥ 35 г/л (3,5 г/дл)
  9. Аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН, за исключением случаев, когда имеются метастазы в печени; в этом случае они должны быть ≤ 5 x ВГН.
  10. Для участников, не получающих терапевтические антикоагулянты: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН.
  11. Для участников, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим приема антикоагулянтов.
  12. Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: участники с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку. *** ПРИМЕЧАНИЕ. Участник может иметь право на участие в программе, если результат теста окажется положительным, и право определения целесообразности включения в исследование будет предоставлено исследователю, если он с медицинской точки зрения стабилен и не имеет признаков активного, неконтролируемого заболевания. Перед официальной регистрацией, пожалуйста, свяжитесь с ИП исследования протокола для ознакомления.
  13. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС необходимо проводить участникам, имеющим положительный результат теста на антитела к ВГС.*** ПРИМЕЧАНИЕ. Участник может иметь право на участие, если тест положительный, и исследователю будет предоставлено право определить целесообразность включения в исследование, если он с медицинской точки зрения стабилен и не имеет признаков активного, неконтролируемого заболевания. Перед официальной регистрацией, пожалуйста, свяжитесь с ИП исследования протокола для ознакомления.
  14. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) при скрининге. Отрицательный результат теста на общее количество основных антител к гепатиту В (HbcAb) при скрининге или положительный результат теста на общее количество HbcAb с последующим отрицательным результатом теста на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для участников, у которых есть отрицательный тест на HbsAg и положительный тест на общий HbcAb. *** ПРИМЕЧАНИЕ. Участник может иметь право на участие в программе, если результат теста окажется положительным, и право определения целесообразности включения в исследование будет предоставлено исследователю, если он с медицинской точки зрения стабилен и не имеет признаков активного, неконтролируемого заболевания. Перед официальной регистрацией, пожалуйста, свяжитесь с ИП исследования протокола для ознакомления.

  15. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться практиковать сексуальное воздержание или использовать формы контрацепции, перечисленные в разделе «Детский потенциал/Беременность» и ниже, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 180 ДНЕЙ/ 6 МЕСЯЦЕВ после завершения терапии. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.

      1. Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников, фаллопиевых труб и /или матка) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова агенезия). Согласно этому определению, женщина с перевязкой маточных труб считается детородной. Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или требованиям.
      2. Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
      3. Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и прекращение приема не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, в местной форме информированного согласия будут описаны признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания.

Критерий исключения:

• Одновременное участие в любом терапевтическом клиническом исследовании.
• Текущее или ожидаемое использование других противоопухолевых или исследуемых агентов во время участия в этом исследовании.
• У вас диагностировано психическое заболевание или вы находитесь в социальной ситуации, ограничивающей соблюдение требований обучения.
• Беремена или кормит грудью
• Женщина детородного возраста, планирующая забеременеть во время приема исследуемого лечения или в течение менее 180 ДНЕЙ/6 МЕСЯЦЕВ после приема последней дозы исследуемого лечения. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность на момент включения в исследование (при скрининге и за 48 часов до начала лучевой или иммунотерапии).
• Мужчина детородного возраста, планирующий стать отцом ребенка или сдать сперму во время приема исследуемого лечения или в течение менее 180 ДНЕЙ / 6 МЕСЯЦЕВ после приема последней дозы исследуемого лечения
• Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция степени 3 (согласно NCI CTCAE, версия 5.0) или выше в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• COVID-19: участники с активными симптомами COVID-19 и/или госпитализированные из-за тяжелых или критических симптомов COVID-19.
• Участники с неконтролируемым сопутствующим заболеванием или инфекцией (например, активная пневмония или инфекция)
• Участники только с метастатическим заболеванием костей
• Иммуносупрессивные расстройства (например, реципиент трансплантата паренхиматозных органов, трансплантация аллогенных стволовых клеток) (полный список см. в Приложении D)
• Участники, которые зарегистрированы в хосписе или имеют ожидаемую продолжительность жизни менее 6 месяцев.

• Неконтролируемые или нелеченные метастазы в ЦНС.

  1. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

  2. Бессимптомные участники с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие при условии, что соблюдены все следующие критерии:

     1. Измеримое заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
     2. У участника в анамнезе не было внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
     3. Участник не проходил стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургическую резекцию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
     4. У участника нет постоянной потребности в кортикостероидах в качестве терапии заболеваний ЦНС.
     5. Если участник получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.
• История лептоменингеальной болезни
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще). • Допускаются участники с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Участники, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны соблюдать стабильный режим при входе в исследование.

• Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, склеродермию, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. Синдром Барре, или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  1. В исследовании могут участвовать участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые принимают заместительный тиреоидный гормон.
  2. Участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин, имеют право на участие в исследовании.

  3. Участники с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются участники с псориатическим артритом) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

     1. Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
     2. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
     3. В течение предыдущих 12 месяцев не было случаев острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.
  4. См. также Приложение D со списком аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов.
• Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).
• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание II класса или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Крупная хирургическая процедура, за исключением диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры во время исследования.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность участника.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Участники, получающие профилактический прием антибиотиков (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказаны к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть участника высокому риску осложнений лечения.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости введения такой вакцины во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба
• Современное лечение гепатита В с помощью противовирусной терапии
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Предварительное лечение блокадой контрольных точек
• В анамнезе пневмонит и/или перитонит, вызванный предшествующей иммунотерапией, степени ≥3 не допускается (допускаются случаи степени 1 или 2, которые полностью выздоровели и перенесли последующую иммунотерапию)
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [IL-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против TNF-α) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемое лечение, за следующими исключениями:

  1. Участники, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов приема кортикостероидов при аллергии на контраст) имеют право на участие в исследовании.
  2. В исследовании допускаются участники, которые получали минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаб.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата атезолизумаб.
• Имеет известную аллергическую реакцию на любое вспомогательное вещество, содержащееся в препарате исследуемого препарата.