Annoksen nostotutkimus ultrakorkean annoksen ablatiivisesta radiokirurgiasta ja immunoterapiasta suurikokoisille metastaattisille syöpäpotilaille

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan kyky ymmärtää tämä tutkimus ja osallistujan halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Miesten ja naisten ikä ≥ 18 vuotta
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan Osallistujilla on oltava vähintään kaksi RECIST v1.1 -kriteereillä mitattavissa olevaa radiografisesti tunnistettavaa vauriota, ja yhden näistä leesioista on oltava ≥65 cc. HUOMAA: 'cc' on yhtä kuin (leveys x pituus x korkeus)/2 karkean likiarvon saamiseksi. Esimerkiksi 5,1 x 5,1 x 5,1 cm kasvain olisi 66,3 cm3 ja sopiva tutkimukseen ilmoittautumiseen
• Osallistujilla tulee olla 5 eliminaation puoliintumisaikaa tai 28 päivää (sen mukaan kumpi on pidempi) viimeisen systeemisen hoidon alkamisesta tutkimushoidon alkamiseen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä (seulonnassa ja enintään 48 tuntia ennen säde- tai immunoterapian aloittamista)
• Osallistujat, joilla on biopsia ja radiografisesti vahvistettu metastaattinen syöpä (eli keuhkojen, pään ja kaulan syöpä, munasarja, paksusuolen ja peräsuolen syöpä, sarkooma)
• Vähintään 1. rivin (1L) systeemisen hoidon tai immunoterapian on täytynyt epäonnistua osallistujille, ja myös standardihoidon hoitovaihtoehdot on käytetty loppuun. Vakiohoitovaihtoehdot, jotka on keskeytetty muista syistä kuin taudin etenemisen vuoksi, ovat tukikelpoisia. HUOMAA: Osallistujat, jotka eivät saa systeemistä hoitoa ja joita seurataan valvontakuvauksella, joilla sairaus kehittyy sen jälkeen ja joilla ei ole tavanomaisia ​​hoitovaihtoehtoja, voivat ilmoittautua.
• Vähintään yhden leesion (ja enintään neljän leesion) on oltava ≥65 cm3 (laskettu käyttämällä kasvaimen pituus x leveys x korkeus lähimpään likimääräiseen arvioon)
• Aiempi RT on sallittu, jos hoidettavaa vauriota ja sitä ympäröivää aluetta (ei havaittavaa annosmittaista päällekkäisyyttä, arvioidaan tapauskohtaisesti tarpeen mukaan) ultrakorkean annoksen SBRT:llä ei ole aiemmin hoidettu
• Osallistujat, joilla on keskushermoston metastaattinen sairaus, sallitaan protokollan mukaisesti, jos kaikki leesiot hoidetaan ennen keskushermoston ulkopuolisen ablatiivisen hoidon aloittamista
• Edustavan (FFPE) kasvainnäytteen saatavuus metastaattisesta syövän diagnoosista, joka on tehty ennen tutkimusinterventiota tutkivaan tutkimukseen liittyvää biomarkkeritutkimusta varten

• Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavina laboratoriotesteinä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

  1. Leukosyytit ≥ 3K/µL
  2. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9/l (500/µl)
  3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5K/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea. HUOMAA: Osallistujat, joilla on todettu hyvänlaatuinen neutropenia, voivat osallistua ANC-arvoon 1000-1500, jos hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan koehoito ei aiheuta liiallista infektioriskiä osallistujalle
  4. Verihiutaleet ≥100K/μL) ilman verensiirtoa
  5. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) [laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla]
  7. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ 1 x ULN. Osallistujat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini ≤ 3 x ULN
  8. Seerumin albumiini ≥ 35 g/l (3,5 g/dl)
  9. Aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 x ULN
  10. Osallistujat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. Osallistujille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttihoitoa: vakaa antikoagulanttihoito
  12. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: Osallistujat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelpoisia, jos he ovat vakaita antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on ≥ 200/µL ja heillä on havaitsematon viruskuorma. *** HUOMAA: Osallistuja voi olla kelvollinen, jos testi on positiivinen, ja hänet jätetään tutkijan tehtäväksi määrittää tutkimukseen osallistumisen soveltuvuus, jos hän on lääketieteellisesti vakaa ja ilman merkkejä aktiivisesta, hallitsemattomasta sairaudesta. Ennen virallista ilmoittautumista ota yhteyttä protokollatutkimuksen PI:hen tarkistaaksesi.
  13. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi on tehtävä osallistujille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.*** HUOMAUTUS: Osallistuja voi olla kelvollinen, jos testi on positiivinen, ja hänet jätetään tutkijan tehtäväksi määrittää soveltuvuus tutkimukseen, jos hän on lääketieteellisesti vakaa ja ilman merkkejä aktiivisesta, hallitsemattomasta sairaudesta. Ennen virallista ilmoittautumista ota yhteyttä protokollatutkimuksen PI:hen tarkistaaksesi.
  14. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HbsAg) seulonnassa. Negatiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HbcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HbcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa. HBV DNA -testi suoritetaan vain osallistujille, joiden HbsAg-testi on negatiivinen ja kokonais-HbcAb-testi positiivinen. *** HUOMAA: Osallistuja voi olla kelvollinen, jos testi on positiivinen, ja hänet jätetään tutkijan tehtäväksi määrittää tutkimukseen osallistumisen soveltuvuus, jos hän on lääketieteellisesti vakaa ja ilman merkkejä aktiivisesta, hallitsemattomasta sairaudesta. Ennen virallista ilmoittautumista ota yhteyttä protokollatutkimuksen PI:hen tarkistaaksesi.

  15. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden puoliso on hedelmällisessä iässä, on suostuttava harjoittamaan seksuaalista pidättymistä tai käyttämään ehkäisymuotoja, jotka on lueteltu jaksossa "Tulevaisuuspotentiaali/raskaus" ja sen alla tutkimukseen osallistumisen ajan ja 180 PÄIVÄÄ/ 6 KUUKAUDEN kuluttua hoidon päättymisestä. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

      1. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen, munanjohtimien ja /tai kohtu) tai muu tutkijan määrittelemä syy (esim. Müllerin agenesis). Tämän määritelmän mukaan naisen, jolla on munanjohdinsidonta, katsotaan olevan hedelmällisessä iässä. Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
      2. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
      3. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikaisesti mukana mihin tahansa terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
• Muiden antineoplastisten tai tutkimusaineiden nykyinen tai ennakoitu käyttö osallistuessaan tähän tutkimukseen
• Hänellä on diagnosoitu psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• On raskaana tai imettää
• Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka suunnittelee raskautta tutkimushoidon aikana tai alle 180 PÄIVÄÄ/6 KUUKAUTA viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestin tulos ilmoittautumisen yhteydessä (seulonnassa ja enintään 48 tuntia ennen säde- tai immunoterapian aloittamista).
• Hedelmällisessä iässä oleva mies, joka suunnittelee lapsen hankkimista tai siittiöiden luovuttamista tutkimushoidon aikana tai alle 180 PÄIVÄÄ / 6 KUUKAUTA viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Aktiivinen aste 3 (NCI CTCAE, versio 5.0) tai korkeampi virus-, bakteeri- tai sieni-infektio 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• COVID-19: Osallistujat, joilla on aktiivisia COVID-19-oireita ja/tai joutuivat sairaalaan vakavien tai kriittisten COVID-19-oireiden vuoksi
• Osallistujat, joilla on hallitsematon samanaikainen sairaus tai infektio (eli aktiivinen keuhkokuume tai infektio)
• Osallistujat, joilla on vain luumetastaattinen sairaus
• Immunosuppressiiviset häiriöt (eli kiinteä elinsiirto, allogeeninen kantasolusiirto) (katso täydellinen luettelo liitteestä D)
• Osallistujat, jotka ovat ilmoittautuneet saattohoitoon tai joiden elinajanodote on alle 6 kuukautta

• Hallitsemattomat tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet

  1. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet

  2. Oireettomat osallistujat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelpoisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

     1. Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella
     2. Osallistujalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
     3. Osallistuja ei ole saanut stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
     4. Osallistujalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona
     5. Jos osallistuja saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana
• Leptomeningeaalisen sairauden historia
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). • Osallistujat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
• Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Kipulääkitystä tarvitsevien osallistujien on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, skleroderma, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain- Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  1. Tutkimukseen voivat osallistua osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa

  3. Osallistujat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. osallistujat, joilla on psoriaattinen niveltulehdus, eivät kuulu tutkimukseen), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

     1. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
     2. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
     3. Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana.
  4. Katso myös liitteestä D luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka voi vaikuttaa osallistujien turvallisuuteen
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa osallistujan suureen riskiin hoidon komplikaatioista.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi hoito tarkistuspisteen salpaushoidolla
• Aiemmin immunoterapian aiheuttama keuhkotulehdus ja/tai vatsakalvontulehdus, joka on asteen ≥ 3, ei ole sallittu (esim. asteen 1 tai 2, jotka ovat täysin toipuneet ja sietäneet myöhempää immunoterapiaa, on sallittu).
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

  1. Tutkimukseen voivat osallistua osallistujat, jotka saivat akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan).
  2. Tutkimukseen voivat osallistua osallistujat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Hänellä on tunnettu allerginen reaktio jollekin tutkimuslääkeformulaation sisältämälle apuaineelle