Dosökningsstudie av ablativ strålkirurgi med ultrahög dos med immunterapi för skrymmande metastaserande cancerpatienter

Inklusionskriterier:

• Deltagarens förmåga att förstå denna studie och deltagarens vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Hanar och kvinnor är ≥ 18 år
• Mätbar sjukdom med RECIST 1.1 Deltagare måste ha minst två radiografiskt identifierbara lesioner som kan mätas med RECIST v1.1-kriterier och en av dessa lesioner måste vara ≥65 cc. OBS: 'cc' är lika med (bredd x längd x höjd)/2 för att ge en grov approximation. Till exempel skulle en 5,1 x 5,1 x 5,1 cm tumör vara 66,3 cc och lämplig för provregistrering
• Deltagarna måste ha en uttvättningsperiod på 5 elimineringshalveringstider eller 28 dagar (beroende på vilket som är längst) från tidpunkten för sista systembehandling till start av studiebehandlingen
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen (vid screening och upp till 48 timmar före start av radio- eller immunterapi)
• Deltagare med biopsi och radiografiskt bekräftad metastaserande cancer (d.v.s. lunga, huvud och nacke, äggstockar, kolorektal, sarkom)
• Minst första linjens (1L) systemisk terapi eller immunterapi måste ha misslyckats för deltagarna och standardbehandlingsalternativen måste också vara uttömda. Standardvårdsalternativ som har avbrutits av andra skäl än sjukdomsprogression är berättigade. OBS: Deltagare som är av med systemisk terapi och som övervakas med bildövervakning, som sedan utvecklar sjukdomsprogression och saknar standardbehandlingsalternativ är berättigade till registrering.
• Minst en lesion (och upp till maximalt fyra lesioner) måste vara ≥65 cc (beräknat med tumörlängd x bredd x höjd till närmaste approximation)
• Tidigare RT är tillåtet om skadan som ska behandlas och omgivande region (ingen märkbar dosimetrisk överlappning, bedömd från fall till fall efter behov) med ultrahög dos SBRT inte tidigare behandlats
• Deltagare med CNS metastaserande sjukdom kommer att tillåtas enligt protokoll om alla lesioner hanteras innan extra-CNS ablativ terapi påbörjas
• Tillgänglighet av ett representativt (FFPE) tumörprov från metastaserande cancerdiagnos som gjorts före någon studieintervention för explorativ studierelaterad biomarkörforskning

• Adekvat organfunktion, definierad som följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

  1. Leukocyter ≥ 3K/µL
  2. Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Absolut neutrofilantal ≥1,5K/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor. OBS: Deltagare med fastställd diagnos av godartad neutropeni är berättigade att delta med ANC mellan 1000-1500 om den behandlande läkaren anser att försöksbehandlingen inte utgör en överdriven risk för infektion för deltagaren
  4. Trombocyter ≥100K/μL) utan transfusion
  5. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) [beräknat med Cockcroft-Gault-formeln]
  7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ 1 x ULN. Deltagare med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN
  8. Serumalbumin ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartataminotransferas, alaninaminotransferas och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall de måste vara ≤ 5 x ULN
  10. För deltagare som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. För deltagare som får terapeutisk antikoagulation: stabil antikoagulantregim
  12. Negativt HIV-test vid screening, med följande undantag: Deltagare med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200/µL och har en odetekterbar virusmängd. *** OBSERVERA: En deltagare kan vara berättigad om testet är positivt och kommer att lämnas till utredaren för att fastställa lämpligheten för provregistrering om det är medicinskt stabilt och utan tecken på aktiv, okontrollerad sjukdom. Före formell registrering, kontakta protokollstudie PI för att granska.
  13. Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet måste utföras för deltagare som har ett positivt HCV-antikroppstest.*** OBS: En deltagare kan vara berättigad om testet är positivt och kommer att lämnas till utredaren för att fastställa lämpligheten för försöksregistrering om det är medicinskt stabilt och utan tecken på aktiv, okontrollerad sjukdom. Före formell registrering, kontakta protokollstudie PI för att granska.
  14. Negativt hepatit B ytantigen (HbsAg) test vid screening. Negativt test av totalt hepatit B-kärnantikropp (HbcAb) vid screening, eller positivt totalt HbcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening. HBV DNA-testet kommer endast att utföras för deltagare som har ett negativt HbsAg-test och ett positivt totalt HbcAb-test. *** OBSERVERA: En deltagare kan vara berättigad om testet är positivt och kommer att lämnas till utredaren för att fastställa lämpligheten för provregistrering om det är medicinskt stabilt och utan tecken på aktiv, okontrollerad sjukdom. Före formell registrering, kontakta protokollstudie PI för att granska.

  15. Kvinnor i fertil ålder och män med partners i fertil ålder måste gå med på att utöva sexuell avhållsamhet eller att använda de former av preventivmedel som anges i avsnittet Fertil barn/graviditet och nedan under hela studiedeltagandet och i 180 DAGAR/ 6 MÅNADER efter avslutad terapi. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

      1. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar, äggledare och /eller livmodern) eller annan orsak som bestämts av utredaren (t.ex. Müllerian agenesis). Enligt denna definition anses en kvinna med en tubal ligering vara i fertil ålder. Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.
      2. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
      3. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmetoder. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Samtidigt inskriven i någon terapeutisk klinisk prövning
• Aktuell eller förväntad användning av andra antineoplastiska eller undersökningsmedel under deltagande i denna studie
• Diagnostiserats med en psykiatrisk sjukdom eller befinner sig i en social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Är gravid eller ammar
• Kvinna i fertil ålder planerar att bli gravid medan de får studiebehandling eller under mindre än 180 DAGAR/6 MÅNADER efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat vid tidpunkten för inskrivningen (vid screening och upp till 48 timmar före start av radio- eller immunterapi).
• Man i fertil ålder som planerar att skaffa ett barn eller donera spermier medan han får studiebehandling eller under mindre än 180 DAGAR/6 MÅNADER efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Aktiv grad 3 (enligt NCI CTCAE, version 5.0) eller högre viral, bakteriell eller svampinfektion inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• COVID-19: Deltagare med aktiva covid-19-symtom och/eller inlagda på sjukhus för allvarliga eller kritiska covid-19-symtom
• Deltagare med okontrollerad samtidig sjukdom eller infektion (dvs aktiv lunginflammation eller infektion)
• Deltagare med endast benmetastaserande sjukdom
• Immunsuppressiva störningar (d.v.s. mottagare av solid organtransplantation, allogen stamcellstransplantation) (se bilaga D för fullständig lista)
• Deltagare som är inskrivna på hospice eller känner sig ha mindre än 6 månaders förväntad livslängd

• Okontrollerade eller obehandlade CNS-metastaser

  1. Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS).

  2. Asymtomatiska deltagare med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

     1. Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS
     2. Deltagaren har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
     3. Deltagaren har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling.
     4. Deltagaren har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom
     5. Om deltagaren får antikonvulsiv behandling anses dosen vara stabil
• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). • Deltagare med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Deltagare som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsplan vid studiestart.

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener-granulomatosis, Barrés syndrom, eller multipel skleros, med följande undantag:

  1. Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
  2. Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien

  3. Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. deltagare med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

     1. Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
     2. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
     3. Det har inte förekommit några akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
  4. Se även bilaga D för lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Aktiv tuberkulos
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation eller någon aktiv infektion som kan påverka deltagarnas säkerhet
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Deltagare som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att deltagaren löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Tidigare behandling med checkpoint blockad terapi
• Historik av tidigare immunterapiinducerad pneumonit och/eller bukhinneinflammation som är grad ≥3 är inte tillåten (exempel av grad 1 eller 2 som har återhämtat sig helt och tolererat efterföljande immunterapi är tillåtet)
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

• Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

  1. Deltagare som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien
  2. Deltagare som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Har en känd allergisk reaktion mot något hjälpämne som ingår i studieläkemedlets formulering