Dosiseskalationsstudie zur ablativen Radiochirurgie mit ultrahoher Dosis und Immuntherapie bei Patienten mit großvolumigem metastasiertem Krebs

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit des Teilnehmers, diese Studie zu verstehen, und Bereitschaft des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Männer und Frauen im Alter ≥ 18 Jahre
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1 Die Teilnehmer müssen mindestens zwei radiologisch identifizierbare Läsionen haben, die nach RECIST v1.1-Kriterien messbar sind, und eine dieser Läsionen muss ≥65 cm³ groß sein. HINWEIS: „cc“ entspricht (Breite x Länge x Höhe)/2, um eine grobe Annäherung zu liefern. Beispielsweise wäre ein 5,1 x 5,1 x 5,1 cm großer Tumor 66,3 cm³ groß und für die Studieneinschreibung geeignet
• Die Teilnehmer müssen eine Auswaschphase von 5 Eliminationshalbwertszeiten oder 28 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vom Zeitpunkt der letzten systemischen Therapie bis zum Beginn der Studienbehandlung haben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben (beim Screening und bis zu 48 Stunden vor Beginn der Strahlen- oder Immuntherapie).
• Teilnehmer mit Biopsie und radiologisch bestätigtem metastasiertem Krebs (z. B. Lunge, Kopf und Hals, Eierstock, Darm, Sarkom)
• Mindestens eine systemische Erstlinientherapie (1L) oder Immuntherapie muss bei den Teilnehmern fehlgeschlagen sein und die Standardtherapieoptionen müssen ebenfalls ausgeschöpft sein. Zugelassen sind Standardversorgungsoptionen, die aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit abgebrochen wurden. HINWEIS: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die keine systemische Therapie erhalten, mit Überwachungsbildgebung überwacht werden, bei denen es dann zu einem Fortschreiten der Krankheit kommt und die keine Standardtherapieoptionen haben.
• Mindestens eine Läsion (und maximal vier Läsionen) muss ≥65 cm³ groß sein (berechnet anhand der Länge x Breite x Höhe des Tumors in bester Näherung).
• Eine vorherige RT ist zulässig, wenn die zu behandelnde Läsion und die umgebende Region (keine nennenswerte dosimetrische Überlappung, je nach Bedarf im Einzelfall beurteilt) zuvor nicht mit ultrahoher Dosis SBRT behandelt wurden
• Teilnehmer mit ZNS-Metastasen werden in das Protokoll aufgenommen, wenn alle Läsionen vor Beginn der ablativen Therapie außerhalb des ZNS behandelt werden
• Verfügbarkeit einer repräsentativen (FFPE) Tumorprobe aus der Metastasendiagnose von Krebs, die vor jeder Studienintervention für explorative studienbezogene Biomarkerforschung durchgeführt wurde

• Angemessene Organfunktion, definiert als die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erzielt wurden:

  1. Leukozyten ≥ 3K/µL
  2. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/µL ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors. HINWEIS: Teilnehmer mit gesicherter Diagnose einer gutartigen Neutropenie sind zur Teilnahme berechtigt, wenn die ANC zwischen 1000 und 1500 liegt, wenn nach Meinung des behandelnden Arztes die Probebehandlung kein übermäßiges Infektionsrisiko für den Teilnehmer darstellt
  4. Thrombozyten ≥100K/μL) ohne Transfusion
  5. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) [berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel]
  7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN. Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤ 3 x ULN
  8. Serumalbumin ≥ 35 g/L (3,5 g/dl)
  9. Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
  10. Für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. Für Teilnehmer, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime
  12. Negativer HIV-Test beim Screening, mit folgender Ausnahme: Teilnehmer mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥ 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben. *** HINWEIS: Ein Teilnehmer ist möglicherweise teilnahmeberechtigt, wenn der Test positiv ausfällt. Die Entscheidung über die Eignung für die Teilnahme an der Studie obliegt dem Prüfer, sofern er medizinisch stabil ist und keine Anzeichen einer aktiven, unkontrollierten Erkrankung aufweist. Bitte wenden Sie sich vor der formellen Anmeldung an den Studienleiter des Protokolls zur Durchsicht.
  13. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test muss bei Teilnehmern durchgeführt werden, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.*** HINWEIS: Ein Teilnehmer kann berechtigt sein, wenn der Test positiv ausfällt, und es wird dem Prüfer überlassen, die Eignung für die Teilnahme an der Studie zu bestimmen, wenn er medizinisch stabil ist und keine Anzeichen einer aktiven, unkontrollierten Krankheit aufweist. Bitte wenden Sie sich vor der formellen Anmeldung an den Studienleiter des Protokolls zur Durchsicht.
  14. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-Test beim Screening. Negativer Gesamttest auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HbcAb) beim Screening oder positiver Gesamt-HbcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Teilnehmern durchgeführt, die einen negativen HbsAg-Test und einen positiven Gesamt-HbcAb-Test haben. *** HINWEIS: Ein Teilnehmer ist möglicherweise teilnahmeberechtigt, wenn der Test positiv ausfällt. Die Entscheidung über die Eignung für die Teilnahme an der Studie obliegt dem Prüfer, sofern er medizinisch stabil ist und keine Anzeichen einer aktiven, unkontrollierten Erkrankung aufweist. Bitte wenden Sie sich vor der formellen Anmeldung an den Studienleiter des Protokolls zur Durchsicht.

  15. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 TAGE sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder die im Abschnitt „Gebärfähiges Potenzial/Schwangerschaft“ und unten aufgeführten Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. 6 MONATE nach Abschluss der Therapie. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

      1. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung von Eierstöcken, Eileitern usw.) unterzogen hat (oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition gilt eine Frau mit einer Tubenligatur als gebärfähig. Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
      2. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
      3. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Falls gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie
• Aktuelle oder geplante Verwendung anderer antineoplastischer oder Prüfpräparate während der Teilnahme an dieser Studie
• Bei Ihnen wurde eine psychiatrische Erkrankung diagnostiziert oder Sie befinden sich in einer sozialen Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Ist schwanger oder stillt
• Frauen im gebärfähigen Alter, die planen, während der Studienmedikation oder für weniger als 180 TAGE/6 MONATE nach der letzten Dosis der Studienmedikation schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung (beim Screening und bis zu 48 Stunden vor Beginn der Strahlen- oder Immuntherapie) über ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis verfügen.
• Männer im gebärfähigen Alter, die planen, während der Studienbehandlung oder für weniger als 180 TAGE/6 MONATE nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden
• Aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion Grad 3 (gemäß NCI CTCAE, Version 5.0) oder höher innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• COVID-19: Teilnehmer mit aktiven COVID-19-Symptomen und/oder einem Krankenhausaufenthalt wegen schwerer oder kritischer COVID-19-Symptome
• Teilnehmer mit unkontrollierter gleichzeitiger Erkrankung oder Infektion (d. h. aktiver Lungenentzündung oder Infektion)
• Teilnehmer mit ausschließlich Knochenmetastasen
• Immunsuppressive Erkrankungen (z. B. Empfänger eines Organtransplantats, allogene Stammzelltransplantation) (vollständige Liste finden Sie in Anhang D)
• Teilnehmer, die in einem Hospiz eingeschrieben sind oder deren Lebenserwartung weniger als 6 Monate beträgt

• Unkontrollierte oder unbehandelte ZNS-Metastasen

  1. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

  2. Asymptomatische Teilnehmer mit behandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

     1. Eine messbare Krankheit muss gemäß RECIST v1.1 außerhalb des ZNS vorliegen
     2. Der Teilnehmer hatte keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
     3. Der Teilnehmer hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
     4. Der Teilnehmer hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung
     5. Wenn der Teilnehmer eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). • Teilnehmer mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz. Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  1. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet
  2. Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten

  3. Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Teilnehmer mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

     1. Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
     2. Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
     3. In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
  4. Siehe auch Anhang D für eine Liste der Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association-Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Teilnehmer, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit Checkpoint-Blockade-Therapie
• Vorgeschichte einer durch eine Immuntherapie induzierten Pneumonitis und/oder Peritonitis vom Grad ≥3 ist nicht zulässig (Fälle von Grad 1 oder 2, die sich vollständig erholt haben und eine nachfolgende Immuntherapie vertragen haben, sind zulässig)
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  1. Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben
  2. Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Hat eine bekannte allergische Reaktion auf einen der in der Studienmedikamentenformulierung enthaltenen Hilfsstoffe