Studie ablativní radiochirurgie s ultravysokou dávkou s imunoterapií pro pacienty s objemným metastatickým karcinomem se zvyšováním dávky

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost účastníka porozumět této studii a ochota účastníka podepsat písemný informovaný souhlas
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1 Účastníci musí mít alespoň dvě radiograficky identifikovatelné léze měřitelné podle kritérií RECIST v1.1 a jedna z těchto lézí musí být ≥65 cm3. POZNÁMKA: 'cc' se rovná (šířka x délka x výška)/2 pro poskytnutí hrubé aproximace. Například nádor o rozměrech 5,1 x 5,1 x 5,1 cm by měl objem 66,3 cm3 a byl by vhodný pro zařazení do studie
• Účastníci musí mít vymývací období 5 poločasů eliminace nebo 28 dní (podle toho, co je delší) od doby poslední systémové terapie do zahájení studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru v době zařazení do studie (při screeningu a do 48 hodin před zahájením radioterapie nebo imunoterapie)
• Účastníci s biopsií a radiograficky potvrzeným metastatickým karcinomem (tj. plic, hlavy a krku, vaječníků, kolorektálního karcinomu, sarkomu)
• Alespoň 1. linie (1L) systémová terapie nebo imunoterapie musí u účastníků selhat a musí být také vyčerpány možnosti standardní péče. Možnosti standardní péče, které byly přerušeny z jiných důvodů, než je progrese onemocnění, jsou způsobilé. POZNÁMKA: Účastníci, kteří jsou mimo systémovou terapii, jsou sledováni pomocí kontrolního zobrazování, u kterých se pak rozvine progrese onemocnění a nemají standardní možnosti terapie péče, jsou způsobilí k zařazení.
• Alespoň jedna léze (a maximálně čtyři léze) musí být ≥65 cm3 (vypočteno pomocí délky nádoru x šířky x výšky k nejbližšímu přiblížení)
• Předchozí RT je povolena, pokud léze, která má být léčena, a okolní oblast (žádný znatelný dozimetrický překryv, hodnoceno případ od případu podle potřeby) ultravysokou dávkou SBRT nebyly dříve léčeny
• Účastníci s metastatickým onemocněním CNS budou mít přístup k protokolu, pokud budou všechny léze zvládnuty před zahájením extra-CNS ablativní terapie
• Dostupnost reprezentativního (FFPE) nádorového vzorku z metastatické diagnózy rakoviny provedené před jakýmkoliv studijním zásahem pro explorativní výzkum biomarkerů související se studií

• Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako následující výsledky laboratorních testů, získané během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  1. Leukocyty ≥ 3K/µL
  2. Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5K/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. POZNÁMKA: Účastníci se stanovenou diagnózou benigní neutropenie se mohou zúčastnit s ANC mezi 1000-1500, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře nepředstavuje zkušební léčba pro účastníka nadměrné riziko infekce
  4. Krevní destičky ≥100K/μL) bez transfuze
  5. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) [vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce]
  7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 1 x ULN. Účastníci se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 x ULN
  8. Sérový albumin ≥ 35 g/l (3,5 g/dl)
  9. Aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  10. Pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. Pro účastníky, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
  12. Negativní HIV test při screeningu, s následující výjimkou: Účastníci s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové terapii, mají počet CD4 ≥ 200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž. *** POZNÁMKA: Účastník může být způsobilý, pokud je test pozitivní, a bude ponecháno na zkoušejícím, aby určil vhodnost zařazení do studie, pokud je lékařsky stabilní a bez známek aktivního, nekontrolovaného onemocnění. Před formálním zápisem se prosím obraťte na studii protokolu PI, aby si je přečetla.
  13. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA musí být proveden u účastníků, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.*** POZNÁMKA: Účastník může být způsobilý, pokud je test pozitivní, a bude ponecháno na zkoušejícím, aby určil vhodnost pro zařazení do studie, pokud je lékařsky stabilní a bez známek aktivního, nekontrolovaného onemocnění. Před formálním zápisem se prosím obraťte na studii protokolu PI, aby si je přečetla.
  14. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg) při screeningu. Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HbcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HbcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV DNA bude proveden pouze u účastníků, kteří mají negativní HbsAg test a pozitivní celkový HbcAb test. *** POZNÁMKA: Účastník může být způsobilý, pokud je test pozitivní, a bude ponecháno na zkoušejícím, aby určil vhodnost zařazení do studie, pokud je lékařsky stabilní a bez známek aktivního, nekontrolovaného onemocnění. Před formálním zápisem se prosím obraťte na studii protokolu PI, aby si je přečetla.

  15. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním sexuální abstinence nebo užíváním forem antikoncepce uvedených v části Potenciál pro otěhotnění/Těhotenství a níže po dobu účasti ve studii a po dobu 180 DNÍ/ 6 MĚSÍCŮ po ukončení terapie. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu.

      1. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků, vejcovodů a /nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s podvázáním vejcovodů považována za ženu ve fertilním věku. Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
      2. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
      3. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Současně se zapsal do jakékoli terapeutické klinické studie
• Současné nebo očekávané použití jiných antineoplastických nebo zkoumaných látek během účasti na této studii
• Diagnostikováno psychiatrické onemocnění nebo je v sociální situaci, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Je těhotná nebo kojí
• Žena ve fertilním věku, která plánuje otěhotnět během léčby ve studii nebo po dobu kratší než 180 DNÍ/6 MĚSÍCŮ po poslední dávce léčby ve studii. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru v době zařazení do studie (při screeningu a až 48 hodin před zahájením radioterapie nebo imunoterapie).
• Muž ve fertilním věku, který plánuje zplodit dítě nebo darovat sperma během studijní léčby nebo méně než 180 DNÍ / 6 MĚSÍCŮ po poslední dávce studijní léčby
• Aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 (podle NCI CTCAE, verze 5.0) nebo vyšší během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• COVID-19: Účastníci s aktivními příznaky COVID-19 a/nebo hospitalizovaní pro závažné nebo kritické příznaky COVID-19
• Účastníci s nekontrolovaným souběžným onemocněním nebo infekcí (tj. aktivní zápal plic nebo infekce)
• Účastníci s pouze kostním metastatickým onemocněním
• Imunosupresivní poruchy (tj. příjemce transplantovaného solidního orgánu, alogenní transplantace kmenových buněk) (úplný seznam naleznete v příloze D)
• Účastníci, kteří jsou zapsáni v hospici nebo se domnívají, že mají méně než 6 měsíců života

• Nekontrolované nebo neléčené metastázy do CNS

  1. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).

  2. Asymptomatičtí účastníci s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

     1. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS
     2. Účastník nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy
     3. Účastník nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
     4. Účastník nemá žádnou trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS
     5. Pokud účastník dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). • Jsou povoleni účastníci se zavedenými katetry (např. PleurX).
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

• Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, sklerodermie, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain- Barré syndrom nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  1. Do studie jsou způsobilí účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy, kteří užívají hormon nahrazující štítnou žlázu
  2. Do studie jsou způsobilí účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

  3. Účastníci s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. účastníci s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

     1. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
     2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
     3. Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy
  4. Viz také Příloha D pro seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením léčby ve studii, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost účastníka
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Účastníci, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může účastníka vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba blokádou kontrolních bodů
• Předchozí imunoterapií indukovaná pneumonitida a/nebo peritonitida, která je stupně ≥ 3, není povolena (případy 1. nebo 2. stupně, které se plně zotavily a tolerovaly následnou imunoterapii, jsou povoleny)
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

  1. Do studie jsou způsobilí účastníci, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  2. Do studie jsou způsobilí účastníci, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
• Má známou alergickou reakci na jakoukoli pomocnou látku obsaženou ve formulaci studovaného léku