Estudio de aumento de dosis de radiocirugía ablativa de dosis ultraalta con inmunoterapia para pacientes con cáncer metastásico voluminoso

Criterios de inclusión:

• Capacidad del participante para comprender este estudio y disposición del participante para firmar un consentimiento informado por escrito.
• Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 Los participantes deben tener al menos dos lesiones radiológicamente identificables medibles según los criterios RECIST v1.1 y una de esas lesiones debe tener ≥65 cc. NOTA: 'cc' es igual a (ancho x largo x alto)/2 para proporcionar una aproximación aproximada. Por ejemplo, un tumor de 5,1 x 5,1 x 5,1 cm tendría 66,3 cc y sería apropiado para la inscripción en el ensayo.
• Los participantes deben tener un período de lavado de 5 semividas de eliminación o 28 días (lo que sea más largo) desde el momento de la última terapia sistémica hasta el inicio del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la inscripción (en el momento de la selección y hasta 48 horas antes del inicio de la radioterapia o la inmunoterapia).
• Participantes con biopsia y cáncer metastásico confirmado radiológicamente (es decir, pulmón, cabeza y cuello, ovario, colorrectal, sarcoma)
• Al menos la terapia sistémica o inmunoterapia de primera línea (1 L) debe haber fallado para los participantes y las opciones de terapia estándar de atención también deben estar agotadas. Son elegibles las opciones de atención estándar que se hayan suspendido por motivos distintos a la progresión de la enfermedad. NOTA: Los participantes que no reciben terapia sistémica y que están siendo monitoreados con imágenes de vigilancia, que luego desarrollan progresión de la enfermedad y no tienen opciones de terapia estándar de atención son elegibles para la inscripción.
• Al menos una lesión (y hasta un máximo de cuatro lesiones) debe tener ≥65 cc (calculado utilizando la longitud del tumor x ancho x alto hasta la aproximación más cercana)
• Se permite la RT previa si la lesión a tratar y la región circundante (sin superposición dosimétrica apreciable, evaluada caso por caso según sea necesario) con dosis ultraaltas de SBRT no se trataron previamente
• Los participantes con enfermedad metastásica del SNC podrán seguir el protocolo si todas las lesiones se tratan antes de comenzar la terapia ablativa extra-SNC.
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa (FFPE) del diagnóstico metastásico de cáncer realizado antes de cualquier intervención del estudio para la investigación exploratoria de biomarcadores relacionados con el estudio.

• Función adecuada de los órganos, definida como los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  1. Leucocitos ≥ 3K/μL
  2. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 K/μL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos. NOTA: Los participantes con un diagnóstico establecido de neutropenia benigna son elegibles para participar con ANC entre 1000 y 1500 si, en opinión del médico tratante, el tratamiento del ensayo no representa un riesgo excesivo de infección para el participante.
  4. Plaquetas ≥100K/μL) sin transfusión
  5. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) [calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault]
  7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN O bilirrubina directa ≤ 1 x LSN. Participantes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
  8. Albúmina sérica ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x LSN
  10. Para participantes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN
  11. Para participantes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
  12. Prueba de VIH negativa en la selección, con la siguiente excepción: los participantes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/μL y tengan una carga viral indetectable. *** NOTA: Un participante puede ser elegible si la prueba es positiva y quedará en manos del investigador determinar si es apropiado para la inscripción en el ensayo si está médicamente estable y sin signos de enfermedad activa y no controlada. Antes de la inscripción formal, comuníquese con el PI del estudio de protocolo para revisarlo.
  13. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse a los participantes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.*** NOTA: Un participante puede ser elegible si la prueba es positiva y quedará en manos del investigador determinar la idoneidad para la inscripción en el ensayo si está médicamente estable y sin signos de enfermedad activa y no controlada. Antes de la inscripción formal, comuníquese con el PI del estudio de protocolo para revisarlo.
  14. Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) negativa en el momento del cribado. Prueba de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B total (HbcAb) negativa en el momento de la selección, o prueba de HbcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en el momento de la selección. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para los participantes que tengan una prueba de HbsAg negativa y una prueba de HbcAb total positiva. *** NOTA: Un participante puede ser elegible si la prueba es positiva y quedará en manos del investigador determinar si es apropiado para la inscripción en el ensayo si está médicamente estable y sin signos de enfermedad activa y no controlada. Antes de la inscripción formal, comuníquese con el PI del estudio de protocolo para revisarlo.

  15. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia sexual o utilizar los métodos anticonceptivos enumerados en la sección Potencial de fertilidad/Embarazo y a continuación durante la participación en el estudio y durante 180 DÍAS/ 6 MESES después de finalizar la terapia. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.

      1. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios, trompas de Falopio y /o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Según esta definición, una mujer con una ligadura de trompas se considera en edad fértil. La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
      2. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
      3. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

Criterio de exclusión:

• Inscrito simultáneamente en cualquier ensayo clínico terapéutico.
• Uso actual o previsto de otros agentes antineoplásicos o en investigación mientras participa en este estudio.
• Tiene un diagnóstico de enfermedad psiquiátrica o se encuentra en una situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Está embarazada o amamantando
• Mujer en edad fértil que planea quedar embarazada mientras recibe el tratamiento del estudio o durante menos de 180 DÍAS/6 MESES después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en el momento de la inscripción (en el momento de la selección y hasta 48 horas antes del inicio de la radioterapia o la inmunoterapia).
• Hombre en edad fértil que planea engendrar un hijo o donar esperma mientras recibe el tratamiento del estudio o durante menos de 180 DÍAS/6 MESES después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Infección viral, bacteriana o fúngica activa de grado 3 (según NCI CTCAE, versión 5.0) o superior dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• COVID-19: Participantes con síntomas activos de COVID-19 y/u hospitalizados por síntomas graves o críticos de COVID-19
• Participantes con enfermedades o infecciones concurrentes no controladas (es decir, neumonía o infección activa)
• Participantes con enfermedad metastásica ósea únicamente.
• Trastornos inmunosupresores (es decir, receptor de trasplante de órgano sólido, alotrasplante de células madre) (consulte el Apéndice D para obtener la lista completa)
• Participantes que están inscritos en cuidados paliativos o que consideran que tienen menos de 6 meses de esperanza de vida.

• Metástasis en el SNC no controladas o no tratadas

  1. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa

  2. Los participantes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

     1. La enfermedad mensurable, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC
     2. El participante no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
     3. El participante no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
     4. El participante no tiene necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.
     5. Si el participante está recibiendo terapia anticonvulsivante, la dosis se considera estable.
• Historia de enfermedad leptomeníngea.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). • Se permiten participantes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN
• Dolor no controlado relacionado con el tumor. Los participantes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, enfermedad de Guillain- Síndrome de Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  1. Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que estén tomando hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para el estudio.
  2. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  3. Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los participantes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

     1. La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
     2. La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
     3. No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
  4. Consulte también el Apéndice D para obtener una lista de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tuberculosis activa
• Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del participante.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el participante corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con terapia de bloqueo de puntos de control.
• No se permiten antecedentes de neumonitis y/o peritonitis inducida por inmunoterapia previa de Grado ≥3 (se permiten casos de Grado 1 o 2 que se hayan recuperado completamente y tolerado la inmunoterapia posterior)
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  1. Los participantes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  2. Los participantes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Tiene una reacción alérgica conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco del estudio.