Az ultranagy dózisú ablatív sugársebészet és immunterápiás dózisnövelő vizsgálata tömeges áttétes rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő képes-e megérteni ezt a tanulmányt, és hajlandó-e aláírni egy írásos beleegyező nyilatkozatot
• Férfiak és nők életkora ≥ 18 év
• A RECIST 1.1 szerint mérhető betegség A résztvevőknek legalább két, a RECIST v1.1 kritériumai szerint mérhető, radiográfiailag azonosítható lézióval kell rendelkezniük, és ezek közül az egyiknek 65 cm3-nél nagyobbnak kell lennie. MEGJEGYZÉS: 'cc' egyenlő (szélesség x hossz x magasság)/2, hogy durva közelítést kapjunk. Például egy 5,1 x 5,1 x 5,1 cm-es daganat 66,3 cm3 méretű, és megfelelő a vizsgálatba való felvételhez.
• A résztvevőknek 5 eliminációs felezési időnek vagy 28 napnak (amelyik hosszabb) kiürülési periódussal kell rendelkezniük az utolsó szisztémás kezeléstől a vizsgálati kezelés megkezdéséig
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a beiratkozáskor (a szűréskor és legkésőbb 48 órával a sugár- vagy immunterápia megkezdése előtt)
• Biopsziás és radiográfiailag igazolt áttétes rákban (azaz tüdő-, fej-nyak-, petefészek-, vastag- és végbélrákban, szarkómában) szenvedő résztvevők
• Legalább 1. vonalbeli (1L) szisztémás terápia vagy immunterápia sikertelennek kell lennie a résztvevők számára, és a standard ellátási terápiás lehetőségeket is ki kell meríteni. Azok a standard ellátási lehetőségek, amelyeket a betegség progressziójától eltérő okok miatt hagytak fel, támogathatók. MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akik nem kapnak szisztémás terápiát, és megfigyelő képalkotó vizsgálat alatt állnak, és akiknél a betegség progressziója alakul ki, és nem rendelkeznek a szokásos ellátási terápiás lehetőségekkel, jogosultak a felvételre.
• Legalább egy léziónak (és legfeljebb négy elváltozásnak) ≥65 cm3-nek kell lennie (a tumor hossza x szélesség x magasság alapján számítva a legközelebbi közelítéshez)
• Az előzetes RT akkor megengedett, ha a kezelendő elváltozást és a környező régiót (nincs észrevehető dozimetriai átfedés, szükség szerint eseti alapon értékelik) ultramagas dózisú SBRT-vel korábban nem kezelték
• A központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő résztvevőket engedélyezik a protokollnak, ha minden elváltozást kezelnek a központi idegrendszeren kívüli ablatív terápia megkezdése előtt
• Reprezentatív (FFPE) tumorminta rendelkezésre állása a rák metasztatikus diagnózisából, amelyet bármilyen vizsgálati beavatkozás előtt végeztek feltáró jellegű biomarker kutatáshoz

• Megfelelő szervfunkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:

  1. Leukociták ≥ 3K/µL
  2. Limfocitaszám ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Abszolút neutrofilszám ≥1,5K/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül. MEGJEGYZÉS: A jóindulatú neutropéniával diagnosztizált résztvevők 1000-1500 közötti ANC-vel vehetnek részt, ha a kezelőorvos véleménye szerint a próbakezelés nem jelent túlzott fertőzésveszélyt a résztvevő számára.
  4. Vérlemezkék ≥100K/μL) transzfúzió nélkül
  5. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  6. A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) [a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva]
  7. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ 1 x ULN. Ismert Gilbert-kórban szenvedők: szérumbilirubin ≤ 3 x ULN
  8. Szérum albumin ≥ 35 g/l (3,5 g/dl)
  9. Aszpartát aminotranszferáz, alanin aminotranszferáz és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ezeknek ≤ 5 x ULN-nek kell lenniük
  10. Terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő résztvevők esetében: INR vagy aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő résztvevők számára: stabil antikoaguláns kezelés
  12. Negatív HIV-teszt a szűréskor, a következő kivétellel: A szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező résztvevők jogosultak arra, hogy stabilak az antiretrovirális terápia során, CD4-számuk ≥ 200/µL, és vírusterhelésük nem mutatható ki. *** MEGJEGYZÉS: A résztvevő jogosult lehet, ha a teszt pozitív, és a vizsgáló feladata annak meghatározása, hogy alkalmas-e a vizsgálatba való beiratkozásra, ha orvosilag stabil és aktív, nem kontrollált betegség jelei nélkül. A hivatalos beiratkozás előtt, kérjük, forduljon a vizsgálati protokoll PI-hez, hogy áttekintse.
  13. Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor. A HCV RNS tesztet azoknál a résztvevőknél kell elvégezni, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.*** MEGJEGYZÉS: Egy résztvevő jogosult lehet, ha a teszt pozitív, és a vizsgáló feladata annak meghatározása, hogy alkalmas-e a vizsgálatba való felvételre, ha orvosilag stabil, és nem mutatják az aktív, kontrollálatlan betegség jeleit. A hivatalos beiratkozás előtt, kérjük, forduljon a vizsgálati protokoll PI-hez, hogy áttekintse.
  14. Negatív hepatitis B felületi antigén (HbsAg) teszt a szűréskor. Negatív teljes hepatitis B core antitest (HbcAb) teszt a szűréskor, vagy pozitív teljes HbcAb teszt, amelyet negatív hepatitis B vírus (HBV) DNS teszt követ a szűréskor. A HBV DNS-tesztet csak negatív HbsAg-teszttel és pozitív össz-HbcAb-teszttel rendelkező résztvevők esetében végezzük el. *** MEGJEGYZÉS: A résztvevő jogosult lehet, ha a teszt pozitív, és a vizsgáló feladata annak meghatározása, hogy alkalmas-e a vizsgálatba való beiratkozásra, ha orvosilag stabil és aktív, nem kontrollált betegség jelei nélkül. A hivatalos beiratkozás előtt, kérjük, forduljon a vizsgálati protokoll PI-hez, hogy áttekintse.

  15. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk a szexuális absztinencia gyakorlásába vagy a fogamzásgátlási módok használatába, amelyek a gyermekvállalási potenciál/terhesség fejezetben és az alábbiakban szerepelnek a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 180 NAP-ig. 6 HÓNAPAL a terápia befejezése után. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban.

      1. Fogamzóképesnek tekintendő egy nő, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek, petevezetékek és /vagy méh) vagy más, a vizsgáló által meghatározott ok (pl. Mülleri-agenesis). E meghatározás szerint a petevezeték-lekötéssel rendelkező nő fogamzóképesnek minősül. A fogamzóképes kor meghatározása a helyi irányelvekhez vagy követelményekhez igazítható.
      2. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
      3. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a résztvevő preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti.

Kizárási kritériumok:

• Ezzel egyidejűleg bármely terápiás klinikai vizsgálatban részt vett
• Egyéb daganatellenes vagy vizsgálati szerek jelenlegi vagy várható használata a vizsgálatban való részvétel során
• Pszichiátriai betegséggel diagnosztizálták, vagy olyan szociális helyzetben van, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Terhes vagy szoptat
• Fogamzóképes korú nő, aki terhességet tervez a vizsgálati kezelés alatt, vagy kevesebb mint 180 NAP/6 HÓNAP a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. A fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatni a beiratkozáskor (a szűréskor és legkésőbb 48 órával a sugár- vagy immunterápia megkezdése előtt).
• Fogamzóképes korú férfi, aki gyermeknemzést vagy spermaadást tervez a vizsgálati kezelés alatt, vagy kevesebb mint 180 NAP/6 HÓNAP a vizsgálati kezelés utolsó adagja után
• Aktív 3. fokozatú (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy magasabb vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül
• COVID-19: aktív COVID-19-tünetekkel és/vagy súlyos vagy kritikus COVID-19-tünetek miatt kórházba került résztvevők
• Kontrollálatlan egyidejű betegségben vagy fertőzésben (azaz aktív tüdőgyulladásban vagy fertőzésben) szenvedő résztvevők
• Csak csontáttétes betegségben szenvedők
• Immunszuppresszív rendellenességek (azaz szilárd szervátültetés recipiens, allogén őssejt-transzplantáció) (a teljes listát lásd a D. függelékben)
• Azok a résztvevők, akik hospice-kezelésben részesülnek, vagy úgy érzik, hogy várható élettartamuk kevesebb, mint 6 hónap

• Kontrollálatlan vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok

  1. Tünetekkel járó, kezeletlen vagy aktívan előrehaladó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok

  2. A kezelt központi idegrendszeri elváltozásokkal rendelkező tünetmentes résztvevők jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

     1. A RECIST v1.1 szerint mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie
     2. A résztvevőnek nem volt intrakraniális vagy gerincvelői vérzése
     3. A résztvevő a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül nem esett át sztereotaktikus sugárterápián, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül teljes agy sugárterápián, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül idegsebészeti reszekción.
     4. A résztvevőnek nincs folyamatosan szüksége kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként
     5. Ha a résztvevő görcsoldó terápiát kap, az adag stabilnak tekinthető
• Leptomeningealis betegség története
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). • Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező résztvevők megengedettek.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN
• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom. A fájdalomcsillapítót igénylő résztvevőknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, scleroderma, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain- Barré-szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  1. Azok a résztvevők, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra
  2. A kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő résztvevők jogosultak a vizsgálatra

  3. Azok a résztvevők, akik ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligoban szenvednek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedőket kizárják), akkor jogosultak a vizsgálatra, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

     1. A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
     2. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
     3. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényelt volna.
  4. Az autoimmun betegségek és immunhiányok listáját lásd még a D. függelékben
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Aktív tuberkulózis
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, kivéve a diagnózist, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás vagy bármely olyan aktív fertőzés miatti kórházi kezelést, amely befolyásolhatja a résztvevők biztonságát
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a résztvevők, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a résztvevőt nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Előzetes kezelés checkpoint blokád terápiával
• Az anamnézisben szereplő, immunterápia által kiváltott, ≥3 fokozatú tüdőgyulladás és/vagy hashártyagyulladás nem megengedett (az 1. vagy 2. fokozatú eset, amely teljesen felépült és tolerálta a következő immunterápiát, megengedett)
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

  1. A vizsgálatban részt vehetnek azok a résztvevők, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) kaptak.
  2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a résztvevők, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
• Ismert allergiás reakciója van a vizsgált gyógyszerkészítményben található bármely segédanyagra