Dose-eskaleringsstudie av ultrahøydose ablativ radiokirurgi med immunterapi for voluminøse metastatiske kreftpasienter

Inklusjonskriterier:

• Deltagerens evne til å forstå denne studien, og deltakerens vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
• Menn og kvinner er ≥ 18 år
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1 Deltakerne må ha minst to radiografisk identifiserbare lesjoner som kan måles etter RECIST v1.1-kriterier, og en av disse lesjonene må være ≥65 cc. MERK: 'cc' er lik (bredde x lengde x høyde)/2 for å gi grov tilnærming. For eksempel vil en 5,1 x 5,1 x 5,1 cm svulst være 66,3 cc og passende for prøveregistrering
• Deltakerne må ha en utvaskingsperiode på 5 eliminasjonshalveringstider eller 28 dager (det som er lengst) fra tidspunktet for siste systemiske behandling til start av studiebehandlingen
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved påmelding (ved screening og inntil 48 timer før start av radio- eller immunterapi)
• Deltakere med biopsi og radiografisk bekreftet metastatisk kreft (dvs. lunge, hode og nakke, eggstokk, kolorektal, sarkom)
• Minst 1. linje (1L) systemisk terapi eller immunterapi må ha mislyktes for deltakerne, og standardbehandlingsterapialternativene må også være uttømt. Standard behandlingsalternativer som har blitt avviklet av andre grunner enn sykdomsprogresjon er kvalifisert. MERK: Deltakere som er utenfor systemisk terapi som overvåkes med overvåkingsavbildning, som deretter utvikler sykdomsprogresjon og er uten standardbehandlingsterapialternativer, er kvalifisert for registrering.
• Minst én lesjon (og opptil maksimalt fire lesjoner) må være ≥65 cc (beregnet ved bruk av tumorlengde x bredde x høyde til nærmeste tilnærming)
• Tidligere RT er tillatt hvis lesjonen som skal behandles og området rundt (ingen nevneverdig dosimetrisk overlapping, vurdert fra sak til sak etter behov) med ultrahøy dose SBRT ikke tidligere ble behandlet
• Deltakere med CNS-metastatisk sykdom vil bli tillatt på protokoll hvis alle lesjoner behandles før start av ekstra-CNS-ablativ terapi
• Tilgjengelighet av en representativ (FFPE) svulstprøve fra metastatisk diagnose av kreft gjort før en eventuell studieintervensjon for utforskende studierelatert biomarkørforskning

• Tilstrekkelig organfunksjon, definert som følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  1. Leukocytter ≥ 3K/µL
  2. Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5K/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor. MERK: Deltakere med etablert diagnose av godartet nøytropeni er kvalifisert til å delta med ANC mellom 1000-1500 hvis etter oppfatning av behandlende lege prøvebehandlingen ikke utgjør en overdreven risiko for infeksjon for deltakeren
  4. Blodplater ≥100K/μL) uten transfusjon
  5. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) [beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen]
  7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN. Deltakere med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN
  8. Serumalbumin ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5 x ULN
  10. For deltakere som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  11. For deltakere som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
  12. Negativ HIV-test ved screening, med følgende unntak: Deltakere med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200/µL og har en uoppdagelig virusmengde. *** MERK: En deltaker kan være kvalifisert hvis testen er positiv og vil bli overlatt til etterforskeren for å avgjøre passende for prøveregistrering hvis den er medisinsk stabil og uten tegn på aktiv, ukontrollert sykdom. Før formell påmelding, vennligst kontakt protokollstudie PI for å gjennomgå.
  13. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen må utføres for deltakere som har en positiv HCV-antistofftest.*** MERK: En deltaker kan være kvalifisert hvis testen er positiv, og vil bli overlatt til etterforskeren for å bestemme passende for prøveregistrering hvis den er medisinsk stabil og uten tegn på aktiv, ukontrollert sykdom. Før formell påmelding, vennligst kontakt protokollstudie PI for å gjennomgå.
  14. Negativ hepatitt B overflateantigen (HbsAg) test ved screening. Negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HbcAb) test ved screening, eller positiv total HbcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun bli utført for deltakere som har en negativ HbsAg-test og en positiv total HbcAb-test. *** MERK: En deltaker kan være kvalifisert hvis testen er positiv og vil bli overlatt til etterforskeren for å avgjøre passende for prøveregistrering hvis den er medisinsk stabil og uten tegn på aktiv, ukontrollert sykdom. Før formell påmelding, vennligst kontakt protokollstudie PI for å gjennomgå.

  15. Kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder må godta å praktisere seksuell avholdenhet eller å bruke prevensjonsformene som er oppført i avsnittet om barnefødende potensial/graviditet og nedenfor for varigheten av studiedeltakelsen og i 180 DAGER/ 6 MÅNEDER etter avsluttet terapi. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

      1. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker, eggledere og /eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definisjonen anses en kvinne med en tubal ligering å være i fertil alder. Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
      2. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
      3. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig registrert i enhver terapeutisk klinisk studie
• Nåværende eller forventet bruk av andre antineoplastiske eller undersøkelsesmidler mens du deltar i denne studien
• Diagnostisert med en psykiatrisk sykdom eller er i en sosial situasjon som vil begrense etterlevelsen av studiekrav
• Er gravid eller ammer
• Kvinne i fertil alder planlegger å bli gravid mens de mottar studiebehandling eller i mindre enn 180 DAGER/6 MÅNEDER etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat ved påmelding (ved screening og inntil 48 timer før start av radio- eller immunterapi).
• En mann i fertil alder planlegger å bli far til et barn eller donere sæd mens han mottar studiebehandling eller i mindre enn 180 DAGER / 6 MÅNEDER etter siste dose av studiebehandlingen
• Aktiv grad 3 (i henhold til NCI CTCAE, versjon 5.0) eller høyere viral, bakteriell eller soppinfeksjon innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen
• COVID-19: Deltakere med aktive covid-19-symptomer og/eller innlagt på sykehus for alvorlige eller kritiske covid-19-symptomer
• Deltakere med ukontrollert samtidig sykdom eller infeksjon (dvs. aktiv lungebetennelse eller infeksjon)
• Deltakere med kun benmetastatisk sykdom
• Immunsuppressive lidelser (dvs. mottaker av solid organtransplantasjon, allogen stamcelletransplantasjon) (se vedlegg D for fullstendig liste)
• Deltakere som er registrert på hospice eller som føler seg å ha mindre enn 6 måneders forventet levealder

• Ukontrollerte eller ubehandlede CNS-metastaser

  1. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

  2. Asymptomatiske deltakere med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

     1. Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS
     2. Deltakeren har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
     3. Deltakeren har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
     4. Deltakeren har ingen løpende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom
     5. Hvis deltakeren får anti-konvulsiv behandling, anses dosen som stabil
• Historie om leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). • Deltakere med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN
• Ukontrollert tumorrelatert smerte. Deltakere som trenger smertestillende medisiner, må ha et stabilt kur ved studiestart.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Wegener granulomatose, Barré syndrom, eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  1. Deltakere med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien
  2. Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien

  3. Deltakere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. deltakere med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

     1. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
     2. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
     3. Det har ikke vært noen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
  4. Se også vedlegg D for liste over autoimmune sykdommer og immundefekter
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke deltakernes sikkerhet
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Deltakere som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan føre til at deltakeren har høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Forutgående behandling med sjekkpunktblokkadeterapi
• Anamnese med tidligere immunterapiindusert pneumonitt og/eller peritonitt som er grad ≥3 er ikke tillatt (forekomster av grad 1 eller 2 som har kommet seg helt og tolerert påfølgende immunterapi er tillatt)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering. studiebehandling, med følgende unntak:

  1. Deltakere som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien
  2. Deltakere som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
• Har en kjent allergisk reaksjon på ethvert hjelpestoff som finnes i studiemedikamentformuleringen