Estudo de escalonamento de dose de radiocirurgia ablativa de dose ultra-alta com imunoterapia para pacientes com câncer metastático volumoso

Critério de inclusão:

• Capacidade do participante de compreender este estudo e disposição do participante em assinar um consentimento informado por escrito
• Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos
• Doença mensurável por RECIST 1.1 Os participantes devem ter pelo menos duas lesões identificáveis ​​radiograficamente mensuráveis ​​pelos critérios RECIST v1.1 e uma dessas lesões deve ser ≥65 cc. NOTA: 'cc' é igual a (largura x comprimento x altura)/2 para fornecer uma aproximação aproximada. Por exemplo, um tumor de 5,1 x 5,1 x 5,1 cm teria 66,3 cc e seria apropriado para inscrição no estudo.
• Os participantes devem ter um período de eliminação de 5 meias-vidas de eliminação ou 28 dias (o que for maior) desde o momento da última terapia sistêmica até o início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo no momento da inscrição (na triagem e até 48 horas antes do início da radioterapia ou imunoterapia)
• Participantes com biópsia e câncer metastático confirmado radiograficamente (ou seja, pulmão, cabeça e pescoço, ovário, colorretal, sarcoma)
• Pelo menos a terapia sistêmica ou imunoterapia de 1ª linha (1L) deve ter falhado para os participantes e as opções de terapia padrão também devem estar esgotadas. As opções de tratamento padrão que foram descontinuadas por outros motivos que não a progressão da doença são elegíveis. NOTA: Os participantes que estão fora da terapia sistêmica e que estão sendo monitorados com imagens de vigilância, que desenvolvem progressão da doença e não têm opções de terapia padrão são elegíveis para inscrição.
• Pelo menos uma lesão (e até um máximo de quatro lesões) deve ser ≥65 cc (calculado usando comprimento do tumor x largura x altura até a maior aproximação)
• A RT prévia é permitida se a lesão a ser tratada e a região adjacente (sem sobreposição dosimétrica apreciável, avaliada caso a caso, conforme necessário) com dose ultra-alta de SBRT não foram tratadas anteriormente
• Os participantes com doença metastática do SNC serão permitidos no protocolo se todas as lesões forem tratadas antes de iniciar a terapia ablativa extra-SNC
• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa (FFPE) do diagnóstico metastático de câncer feito antes de qualquer intervenção do estudo para pesquisa exploratória de biomarcadores relacionados ao estudo

• Função orgânica adequada, definida como os seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

  1. Leucócitos ≥ 3K/µL
  2. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5K/µL sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos. NOTA: Os participantes com diagnóstico estabelecido de neutropenia benigna são elegíveis para participar com ANC entre 1000-1500 se, na opinião do médico assistente, o tratamento experimental não representar um risco excessivo de infecção para o participante.
  4. Plaquetas ≥100K/μL) sem transfusão
  5. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) [calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault]
  7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ 1 x LSN. Participantes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
  8. Albumina sérica ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN
  10. Para participantes que não receberam anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
  11. Para participantes que recebem anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável
  12. Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: Os participantes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200/µL e tenham carga viral indetectável. *** NOTA: Um participante pode ser elegível se o teste for positivo e será deixado para o investigador determinar a adequação para inscrição no estudo se estiver clinicamente estável e sem sinais de doença ativa e não controlada. Antes da inscrição formal, entre em contato com o PI do estudo do protocolo para revisão.
  13. Teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de RNA do HCV negativo na triagem. O teste de RNA do HCV deve ser realizado para participantes que tenham um teste de anticorpos do HCV positivo.*** NOTA: Um participante pode ser elegível se o teste for positivo e será deixado para o investigador determinar a adequação para inscrição no estudo se estiver clinicamente estável e sem sinais de doença ativa e não controlada. Antes da inscrição formal, entre em contato com o PI do estudo do protocolo para revisão.
  14. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) negativo na triagem. Teste de anticorpo central total da hepatite B (HbcAb) negativo na triagem, ou teste de HbcAb total positivo seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de DNA do HBV será realizado apenas para participantes que apresentarem teste de HbsAg negativo e teste de HbcAb total positivo. *** NOTA: Um participante pode ser elegível se o teste for positivo e será deixado para o investigador determinar a adequação para inscrição no estudo se estiver clinicamente estável e sem sinais de doença ativa e não controlada. Antes da inscrição formal, entre em contato com o PI do estudo do protocolo para revisão.

  15. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em praticar a abstinência sexual ou usar as formas de contracepção listadas na seção Potencial para engravidar/Gravidez e abaixo durante a participação no estudo e por 180 DIAS/ 6 MESES após a conclusão da terapia. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

      1. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários, trompas de falópio e /ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia mülleriana). Por esta definição, uma mulher com laqueadura tubária é considerada com potencial para engravidar. A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou requisitos locais.
      2. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
      3. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do participante. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.

Critério de exclusão:

• Inscrito simultaneamente em qualquer ensaio clínico terapêutico
• Uso atual ou previsto de outros agentes antineoplásicos ou em investigação durante a participação neste estudo
• Foi diagnosticado com uma doença psiquiátrica ou está em uma situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando
• Mulher com potencial para engravidar planejando engravidar enquanto recebe o tratamento do estudo ou por menos de 180 DIAS/6 MESES após a última dose do tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez no momento da inscrição (na triagem e até 48 horas antes do início da radioterapia ou imunoterapia).
• Homem com potencial para engravidar planejando ter um filho ou doar esperma enquanto estiver recebendo o tratamento do estudo ou por menos de 180 DIAS/6 MESES após a última dose do tratamento do estudo
• Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa de grau 3 (de acordo com o NCI CTCAE, versão 5.0) ou superior dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• COVID-19: Participantes com sintomas ativos de COVID-19 e/ou hospitalizados por sintomas graves ou críticos de COVID-19
• Participantes com doença ou infecção concomitante não controlada (ou seja, pneumonia ou infecção ativa)
• Participantes com apenas doença metastática óssea
• Distúrbios imunossupressores (ou seja, receptor de transplante de órgão sólido, transplante alogênico de células-tronco) (consulte o Apêndice D para obter a lista completa)
• Participantes matriculados em hospícios ou com expectativa de vida inferior a 6 meses

• Metástases do SNC não controladas ou não tratadas

  1. Metástases sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa no sistema nervoso central (SNC)

  2. Participantes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

     1. A doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC
     2. O participante não tem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular
     3. O participante não foi submetido à radioterapia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, à radioterapia cerebral total nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou à ressecção neurocirúrgica nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
     4. O participante não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do SNC
     5. Se o participante estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável
• História de doença leptomeníngea
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente). • Participantes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN
• Dor não controlada relacionada ao tumor. Os participantes que necessitam de analgésicos devem estar em um regime estável no início do estudo.

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  1. Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo
  2. Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo

  3. Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, participantes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

     1. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
     2. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
     3. Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requereram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
  4. Consulte também o Apêndice D para obter uma lista de doenças autoimunes e deficiências imunológicas
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Tuberculose ativa
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do participante
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Os participantes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o participante em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com terapia de bloqueio de checkpoint
• História de pneumonite e/ou peritonite induzida por imunoterapia anterior de Grau ≥3 não é permitida (exemplos de Grau 1 ou 2 que se recuperaram totalmente e toleraram imunoterapia subsequente são permitidos)
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  1. Os participantes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo
  2. Os participantes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Tem uma reação alérgica conhecida a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento em estudo