Étude d'augmentation de la dose de radiochirurgie ablative à très haute dose avec immunothérapie pour les patients atteints d'un cancer métastatique volumineux

Critère d'intégration:

• Capacité du participant à comprendre cette étude et volonté du participant à signer un consentement éclairé écrit
• Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans
• Maladie mesurable par RECIST 1.1 Les participants doivent avoir au moins deux lésions radiographiquement identifiables mesurables par les critères RECIST v1.1 et l'une de ces lésions doit être ≥65 cc. REMARQUE : « cc » est égal à (largeur x longueur x hauteur)/2 pour fournir une approximation approximative. Par exemple, une tumeur de 5,1 x 5,1 x 5,1 cm pèserait 66,3 cc et serait appropriée pour le recrutement pour un essai.
• Les participants doivent avoir une période de sevrage de 5 demi-vies d'élimination ou de 28 jours (selon la période la plus longue) entre le moment du dernier traitement systémique et le début du traitement à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au moment de l'inscription (au moment du dépistage et jusqu'à 48 heures avant le début de la radiothérapie ou de l'immunothérapie).
• Participants présentant un cancer métastatique confirmé par biopsie et radiographique (c.-à-d. Poumon, tête et cou, ovaire, colorectal, sarcome)
• Au moins une thérapie systémique ou une immunothérapie de 1ère intention (1 L) doit avoir échoué pour les participants et les options thérapeutiques standard doivent également être épuisées. Les options de soins standard qui ont été interrompues pour des raisons autres que la progression de la maladie sont éligibles. REMARQUE : Les participants qui ne suivent pas de traitement systémique et qui sont surveillés par imagerie de surveillance, qui développent ensuite une progression de la maladie et qui ne disposent pas d'options thérapeutiques standard sont éligibles à l'inscription.
• Au moins une lésion (et jusqu'à un maximum de quatre lésions) doit mesurer ≥ 65 cc (calculé en utilisant la longueur de la tumeur x la largeur x la hauteur à l'approximation la plus proche)
• Une RT préalable est autorisée si la lésion à traiter et la région environnante (pas de chevauchement dosimétrique appréciable, évalué au cas par cas si nécessaire) avec une dose ultra élevée de SBRT n'ont pas été traitées auparavant.
• Les participants atteints d'une maladie métastatique du SNC seront autorisés selon le protocole si toutes les lésions sont prises en charge avant de commencer le traitement ablatif extra-SNC.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif (FFPE) issu d'un diagnostic métastatique de cancer effectué avant toute intervention d'étude pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs liée à l'étude

• Fonction adéquate des organes, définie comme les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  1. Leucocytes ≥ 3K/µL
  2. Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes. REMARQUE : Les participants avec un diagnostic établi de neutropénie bénigne sont éligibles pour participer à l'ANC entre 1 000 et 1 500 si, de l'avis du médecin traitant, le traitement d'essai ne présente pas de risque excessif d'infection pour le participant.
  4. Plaquettes ≥100K/μL) sans transfusion
  5. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) [calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault]
  7. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ 1 x LSN. Participants atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique ≤ 3 x LSN
  8. Albumine sérique ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
  10. Pour les participants ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
  11. Pour les participants recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable
  12. Test VIH négatif au dépistage, avec l'exception suivante : les participants avec un test VIH positif au dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 ≥ 200/µL et qu'ils aient une charge virale indétectable. *** REMARQUE : Un participant peut être éligible si le test est positif et sera laissé à l'investigateur pour déterminer la pertinence de l'inscription à l'essai s'il est médicalement stable et sans signes de maladie active et incontrôlée. Avant l'inscription formelle, veuillez contacter le PI de l'étude du protocole pour l'examiner.
  13. Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif lors du dépistage. Le test ARN du VHC doit être effectué pour les participants dont le test d’anticorps anti-VHC est positif.*** REMARQUE : Un participant peut être éligible si le test est positif et sera laissé à l'investigateur pour déterminer l'opportunité de l'inscription à l'essai s'il est médicalement stable et sans signes de maladie active et incontrôlée. Avant l'inscription formelle, veuillez contacter le PI de l'étude du protocole pour l'examiner.
  14. Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) négatif lors du dépistage. Test d'anticorps anti-hépatite B total (HbcAb) négatif lors du dépistage, ou test d'HbcAb total positif suivi d'un test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) négatif lors du dépistage. Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les participants ayant un test HbsAg négatif et un test HbcAb total positif. *** REMARQUE : Un participant peut être éligible si le test est positif et sera laissé à l'investigateur pour déterminer la pertinence de l'inscription à l'essai s'il est médicalement stable et sans signes de maladie active et incontrôlée. Avant l'inscription formelle, veuillez contacter le PI de l'étude du protocole pour l'examiner.

  15. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter de pratiquer l'abstinence sexuelle ou d'utiliser les formes de contraception répertoriées dans la section Potentiel de procréation/grossesse et ci-dessous pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 180 JOURS/ 6 MOIS après la fin du traitement. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme durant cette même période.

      1. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle a des règles, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires, des trompes de Fallope et des trompes de Fallope). /ou utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). Selon cette définition, une femme ayant subi une ligature des trompes est considérée comme étant en âge de procréer. La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou exigences locales.
      2. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
      3. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou réglementations locales l'exigent, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

Critère d'exclusion:

• Inscription simultanée à tout essai clinique thérapeutique
• Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents antinéoplasiques ou expérimentaux lors de la participation à cette étude
• A reçu un diagnostic de maladie psychiatrique ou se trouve dans une situation sociale qui limiterait le respect des exigences des études
• Est enceinte ou allaite
• Femme en âge de procréer prévoyant de devenir enceinte pendant qu'elle reçoit le traitement à l'étude ou pendant moins de 180 JOURS/6 MOIS après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif au moment de l'inscription (au moment du dépistage et jusqu'à 48 heures avant le début de la radio ou de l'immunothérapie).
• Homme en âge de procréer prévoyant de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant qu'il reçoit le traitement à l'étude ou pendant moins de 180 JOURS/6 MOIS après la dernière dose du traitement à l'étude
• Infection virale, bactérienne ou fongique active de grade 3 (selon NCI CTCAE, version 5.0) ou supérieure dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• COVID-19 : participants présentant des symptômes actifs de la COVID-19 et/ou hospitalisés en raison de symptômes graves ou critiques de la COVID-19
• Participants présentant une maladie ou une infection concomitante non contrôlée (c'est-à-dire une pneumonie ou une infection active)
• Participants atteints uniquement d'une maladie métastatique osseuse
• Troubles immunosuppresseurs (c.-à-d. receveur d'une greffe d'organe solide, greffe allogénique de cellules souches) (veuillez consulter l'annexe D pour la liste complète)
• Les participants qui sont inscrits dans un centre de soins palliatifs ou qui estiment avoir une espérance de vie inférieure à 6 mois

• Métastases du SNC non contrôlées ou non traitées

  1. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active

  2. Les participants asymptomatiques présentant des lésions traitées du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

     1. Une maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC
     2. Le participant n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire
     3. Le participant n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
     4. Le participant n'a aucun besoin continu de corticostéroïdes comme traitement pour une maladie du SNC
     5. Si le participant reçoit un traitement anticonvulsivant, la dose est considérée comme stable.
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). • Les participants porteurs de cathéters à demeure (par exemple PleurX) sont autorisés.
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcémie corrigée > LSN
• Douleur incontrôlée liée à la tumeur. Les participants nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, Guillain- Syndrome de Barré, ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  1. Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  2. Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  3. Les participants souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les participants souffrant d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

     1. L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
     2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
     3. Il n'y a eu aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 mois précédents.
  4. Voir également l'annexe D pour la liste des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique (TDM). Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés
• Tuberculose active
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des participants.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les participants recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le participant à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
• Traitement actuel par thérapie antivirale contre le VHB
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement préalable avec thérapie de blocage des points de contrôle
• Les antécédents de pneumopathie et/ou de péritonite induite par l'immunothérapie de grade ≥ 3 ne sont pas autorisés (les cas de grade 1 ou 2 qui ont complètement récupéré et ont toléré une immunothérapie ultérieure sont autorisés)
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou l'anticipation du besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant traitement à l’étude, avec les exceptions suivantes :

  1. Les participants qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
  2. Les participants qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab
• Présente une réaction allergique connue à l’un des excipients contenus dans la formulation du médicament à l’étude