Badanie dotyczące zwiększania dawki radiochirurgii ablacyjnej w ultrawysokich dawkach z immunoterapią u pacjentów z rakiem z przerzutami z masowymi przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność uczestnika do zrozumienia niniejszego badania oraz chęć uczestnika do podpisania pisemnej świadomej zgody
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Choroba mierzalna według RECIST 1.1 Uczestnicy muszą posiadać co najmniej dwie zmiany radiologicznie identyfikowalne, mierzalne według kryteriów RECIST v1.1, a jedna z tych zmian musi mieć wielkość ≥65 cm3. UWAGA: „cc” równa się (szerokość x długość x wysokość)/2, aby zapewnić przybliżone przybliżenie. Na przykład guz o wymiarach 5,1 x 5,1 x 5,1 cm będzie miał pojemność 66,3 cm3 i będzie odpowiedni do włączenia do badania
• Okres wypłukiwania uczestników musi wynosić 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji lub 28 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od czasu ostatniej terapii systemowej do rozpoczęcia badanego leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w chwili włączenia do badania (podczas badania przesiewowego i do 48 godzin przed rozpoczęciem radio- lub immunoterapii)
• Uczestnicy z biopsją i potwierdzonym radiologicznie rakiem z przerzutami (tj. płuca, głowy i szyi, jajnika, jelita grubego, mięsaka)
• Co najmniej 1. linia (1L) terapii systemowej lub immunoterapii musiała zakończyć się niepowodzeniem w przypadku uczestników, a standardowe opcje leczenia również muszą zostać wyczerpane. Kwalifikują się standardowe opcje opieki, które zostały przerwane z powodów innych niż postęp choroby. UWAGA: Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy, którzy nie stosują terapii systemowej i są monitorowani za pomocą badań obrazowych, u których następnie następuje progresja choroby i którzy nie mają możliwości leczenia w ramach standardowej opieki.
• Co najmniej jedna zmiana (a maksymalnie cztery zmiany) musi mieć wielkość ≥65 cm3 (obliczoną na podstawie długości guza x szerokości x wysokości w największym przybliżeniu)
• Wcześniejsza RT jest dozwolona, ​​jeśli leczona zmiana chorobowa i otaczający ją obszar (brak znaczącego nakładania się dozymetrów, oceniane w razie potrzeby indywidualnie dla każdego przypadku) ultrawysoką dawką SBRT nie były wcześniej leczone
• Uczestnicy z przerzutami do OUN zostaną objęci protokołem, jeśli wszystkie zmiany zostaną wyleczone przed rozpoczęciem terapii ablacyjnej poza OUN
• Dostępność reprezentatywnej próbki nowotworu (FFPE) z rozpoznania nowotworu z przerzutami wykonanego przed jakąkolwiek interwencją badawczą na potrzeby badań eksploracyjnych związanych z biomarkerami

• Odpowiednia czynność narządów, zdefiniowana jako wyniki następujących badań laboratoryjnych, uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego:

  1. Leukocyty ≥ 3K/µL
  2. Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
  3. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 K/µL bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów. UWAGA: Do udziału w ANC w przedziale 1000-1500 kwalifikują się uczestnicy z potwierdzoną diagnozą łagodnej neutropenii, jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie próbne nie stwarza nadmiernego ryzyka infekcji dla uczestnika
  4. Płytki krwi ≥100 K/μL) bez transfuzji
  5. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  6. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) [obliczona za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta]
  7. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ 1 x GGN. Uczestnicy ze znaną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy ≤ 3 x GGN
  8. Albumina w surowicy ≥ 35 g/L (3,5 g/dL)
  9. Aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku muszą wynosić ≤ 5 x GGN
  10. Dla uczestników nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN
  11. Dla uczestników otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
  12. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: Uczestnicy, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba CD4 ≥ 200/µl i niewykrywalne miano wirusa. *** UWAGA: Uczestnik może się kwalifikować, jeśli wynik testu będzie pozytywny, a ocenę zasadności włączenia do badania pozostawi badaczowi, jeśli jego stan zdrowia jest stabilny i nie występują objawy aktywnej, niekontrolowanej choroby. Przed formalną rejestracją należy skontaktować się z PI zajmującym się badaniem protokołu w celu przeglądu.
  13. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego. Test RNA HCV należy wykonać u uczestników, którzy mają pozytywny wynik testu na przeciwciała HCV.*** UWAGA: Uczestnik może się kwalifikować, jeśli wynik testu będzie pozytywny, a ocenę zasadności włączenia do badania pozostawi badaczowi, jeśli jego stan zdrowia jest stabilny i nie występują objawy aktywnej, niekontrolowanej choroby. Przed formalną rejestracją należy skontaktować się z PI zajmującym się badaniem protokołu w celu przeglądu.
  14. Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) podczas badania przesiewowego. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał całkowitego rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HbcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu całkowitego HbcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test DNA HBV zostanie wykonany wyłącznie u uczestników, którzy mają ujemny wynik testu HbsAg i dodatni wynik testu całkowitego HbcAb. *** UWAGA: Uczestnik może się kwalifikować, jeśli wynik testu będzie pozytywny, a ocenę zasadności włączenia do badania pozostawi badaczowi, jeśli jego stan zdrowia jest stabilny i nie występują objawy aktywnej, niekontrolowanej choroby. Przed formalną rejestracją należy skontaktować się z PI zajmującym się badaniem protokołu w celu przeglądu.

  15. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na praktykowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie form antykoncepcji wymienionych w części Potencjał rozrodczy/Ciąża i poniżej przez cały okres uczestnictwa w badaniu i przez 180 DNI/ 6 MIESIĘCY po zakończeniu terapii. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

      1. Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników, jajowodów i /lub macica) lub inna przyczyna określona przez badacza (np. agenezja Müllera). Zgodnie z tą definicją kobieta po podwiązaniu jajowodów jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę. Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub wymagań.
      2. Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.
      3. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje na temat wiarygodności abstynencji.

Kryteria wyłączenia:

• Jednocześnie zakwalifikowany do dowolnego terapeutycznego badania klinicznego
• Bieżące lub przewidywane stosowanie innych leków przeciwnowotworowych lub leków badanych podczas udziału w tym badaniu
• Zdiagnozowano chorobę psychiczną lub znajduje się w sytuacji społecznej, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów studiów
• Jest w ciąży lub karmi piersią
• Kobieta w wieku rozrodczym planująca zajście w ciążę w trakcie przyjmowania badanego leku lub przez mniej niż 180 DNI/6 MIESIĘCY po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w chwili włączenia do badania (podczas badania przesiewowego i do 48 godzin przed rozpoczęciem radio- lub immunoterapii).
• Mężczyzna w wieku rozrodczym planujący spłodzenie dziecka lub oddanie nasienia w trakcie przyjmowania badanego leku lub w okresie krótszym niż 180 DNI/6 MIESIĘCY po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne lub grzybicze stopnia 3 (zgodnie z NCI CTCAE, wersja 5.0) lub wyższe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• COVID-19: Uczestnicy z aktywnymi objawami Covid-19 i/lub hospitalizowani z powodu ciężkich lub krytycznych objawów Covid-19
• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub infekcją (tj. aktywnym zapaleniem płuc lub infekcją)
• Uczestnicy z chorobą przerzutową wyłącznie do kości
• Zaburzenia immunosupresyjne (tj. biorca przeszczepu narządu miąższowego, allogeniczny przeszczep komórek macierzystych) (pełna lista znajduje się w Załączniku D)
• Uczestnicy, którzy są zapisani do hospicjum lub których przewidywana długość życia jest krótsza niż 6 miesięcy

• Niekontrolowane lub nieleczone przerzuty do OUN

  1. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  2. Do udziału kwalifikują się bezobjawowi uczestnicy z leczonymi zmianami w OUN, pod warunkiem że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

     1. Choroba mierzalna, zgodnie z RECIST v1.1, musi występować poza OUN
     2. Uczestnik nie miał w przeszłości krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego
     3. Uczestnik nie przeszedł radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
     4. Uczestnik nie ma stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
     5. Jeśli uczestnik otrzymuje terapię przeciwdrgawkową, dawkę uważa się za stabilną
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). • Dopuszczalni są uczestnicy z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX).
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń > 12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN)
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem. Uczestnicy wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.

• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina skóry, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain- Zespół Barrégo lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  1. Do badania kwalifikują się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy
  2. Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

  3. Uczestnicy cierpiący na egzemę, łuszczycę, chroniczny liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wykluczeni są uczestnicy z łuszczycowym zapaleniem stawów) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:

     1. Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała
     2. Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
     3. W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiło ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, kortykosteroidów o dużej mocy lub doustnych kortykosteroidów.
  4. Zobacz także Załącznik D, aby zapoznać się z listą chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Aktywna gruźlica
• Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca klasy II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż mający na celu postawienie diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań związanych z infekcją, bakteriemią lub ciężkim zapaleniem płuc lub jakąkolwiek aktywną infekcją, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika
• Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się uczestnicy otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić uczestnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w przypadku przewidywania potrzeby zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
• Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV
• Leczenie badaną terapią w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Wcześniejsze leczenie blokadą punktów kontrolnych
• Niedozwolona jest historia wcześniejszego zapalenia płuc i/lub zapalenia otrzewnej wywołanego immunoterapią stopnia ≥3 (dopuszczalne są przypadki stopnia 1 lub 2, które w pełni wyzdrowiały i tolerowały późniejszą immunoterapię)
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywaną koniecznością stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w trakcie leczenia. leczenie objęte badaniem, z następującymi wyjątkami:

  1. Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
  2. Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Ma znaną reakcję alergiczną na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie badanego leku