AGNOSTISCHE THERAPIE IN EEN Fase II EENARMSTUDIE BIJ EERSTELIJNBEHANDELING VAN DURVALUMAB IN SAMENWERKING MET CARBOPLATINE OF CISPLATINE EN ETOPOSIDE BIJ PATIËNTEN DIE GETROKKEN ZIJN DOOR EEN UITGEBREID STADIUM - EXTRAPULMONAIR KLEINCELL CARCINOMA (DURVASCC)

Inclusiecriteria:

• 1. Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. 2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

  3. Histologisch of cytologisch bevestigd uitgebreid extrapulmonaal kleincellig carcinoom van de ziekte.

  4. Hersenmetastasen; moet asymptomatisch zijn of behandeld en stabiel zijn zonder steroïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een CT/MRI van de hersenen ondergaan voordat ze aan het onderzoek deelnemen. 5. Geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, inclusief durvalumab met uitzondering van therapeutische vaccins tegen kanker. 6. Geen eerdere blootstelling aan chemotherapie voor gevorderde ziekte. 7. Prestatiestatus van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal. 8. Levensverwachting ≥12 weken bij inschrijving (dag 1). 9. Patiënten moeten geschikt worden geacht voor een op platina gebaseerde chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor ES-EPSCC. 10. Bij een adequate orgaan- en beenmergfunctie moeten alle screeningslaboratoria binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd:

  1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l
  3. Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/l
  4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). <<Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.>>
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, waarbij

  6. In dat geval moet het ≤5x ULN 11 zijn. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine-CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule. 12. Beschikbaarheid van een gearchiveerd tumorweefselblok bij baseline. 13. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. 14. Minimaal 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as ≥15 mm moeten hebben) met CT of MRI, geschikt voor herhaalde metingen volgens RECIST 1.1-criteria. 15. Lichaamsgewicht >30kg

     Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte die een systemische behandeling (systemische steroïden of immunosuppressiva) nodig hebben voorafgaand aan 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab.

Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
• Systemische corticosteroïden in een fysiologische dosis die niet hoger mag zijn dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag.
• Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).
• Premedicatie met steroïden voor chemotherapie is acceptabel
• Bijkomende maligniteit in de afgelopen 5 jaar. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
• Elke voorgeschiedenis van radiotherapie voorafgaand aan systemische therapie. Radiotherapie voor palliatieve zorg (dwz botmetastasen) is toegestaan, maar moet voltooid zijn vóór de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis met uitzondering van diverticulose, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis , hypofysitis en uveïtis, enz.]).

Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) en stabiel op hormoonsubstitutie
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
• Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts

• Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden

  • Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct. Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
  • Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
  • Geschiedenis van het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen).
  • Actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
  • Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de periode waarin zij het onderzoeksproduct krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten)
• Vrouwelijke patiënten met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving of vóór toediening van onderzoeksmedicatie
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie (voor meer informatie, zie paragraaf 10.8).