AGNOSTISCHE THERAPIE IN EINER EINARMIGEN PHASE-II-STUDIE ZUR ERSTLINIENBEHANDLUNG VON DURVALUMAB IN VERBINDUNG MIT CARBOPLATIN ODER CISPLATIN UND ETOPOSID BEI PATIENTEN, DIE VON EINEM EXTENSISCHEN STADIUM – EXTRAPULMONÄRES KLEINZELLKARZINOM – BETROFFEN SIND (DURVASCC)

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. 2. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.

  3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes extrapulmonales kleinzelliges Karzinom mit ausgedehnter Erkrankung.

  4. Hirnmetastasen; muss asymptomatisch oder behandelt sein und mindestens einen Monat vor der Studienbehandlung ohne Steroide und Antikonvulsiva auskommen. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden. 5. Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich Durvalumab, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs. 6. Keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung. 7. Leistungsstatus 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala. 8. Lebenserwartung ≥12 Wochen bei der Einschreibung (Tag 1). 9. Patienten müssen als geeignet angesehen werden, eine platinbasierte Chemotherapie als Erstbehandlung für ES-EPSCC zu erhalten. 10. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion; alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

  1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  3. Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). <<Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.>>
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in denen

  6. In diesem Fall muss es ≤5x ULN 11 sein. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel. 12. Verfügbarkeit eines archivierten Tumorgewebeblocks zu Studienbeginn. 13. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. 14. Mindestens 1 Läsion, nicht zuvor bestrahlt, die zu Studienbeginn mit ≥10 mm im längsten Durchmesser (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥15 mm haben müssen) mit CT oder MRT genau gemessen werden kann, geeignet für wiederholte Messungen gemäß RECIST 1.1-Kriterien. 15. Körpergewicht >30 kg

     Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (systemische Steroide oder Immunsuppressiva) vor 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis erfordert.

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
• Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
• Eine Prämedikation mit Steroiden zur Chemotherapie ist akzeptabel
• Zusätzliches Malignom in den letzten 5 Jahren. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat-, Biologika- oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Jegliche Vorgeschichte einer Strahlentherapie vor der systemischen Therapie. Eine Strahlentherapie zur Palliativversorgung (z. B. Knochenmetastasierung) ist zulässig, muss jedoch vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis , Hypophysitis und Uveitis usw.]).

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) und stabiler Hormonersatztherapie
• Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt

• Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können

  • Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Lokale chirurgische Eingriffe an isolierten Läsionen aus palliativen Gründen sind akzeptabel.
  • Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
  • Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
  • Aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
  • Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

Patienten, sofern sie eingeschrieben sind, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
• Patientinnen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 10.8).