AGNOSTICKÁ TERAPIE VE FÁZI II JEDNORAŽNÍ STUDIE V PRVNÍ LÍNII LÉČBY DURVALUMABU VE SPOLEČNOSTI S KARBOPLATINOU NEBO CISPLATINOU A ETOPOSIDEM U PACIENTŮ POSTIŽENÝCH ROZSÁHLÝM STÁDIEM - EXTRAPLULMONÁLNÍ KARCINOM MALÝCH BUNĚK (DURVASCC)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu. 2. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

  3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené rozsáhlé onemocnění extrapulmonární malobuněčný karcinom.

  4. Mozkové metastázy; musí být asymptomatické nebo léčené a stabilní bez steroidů a antikonvulziv po dobu alespoň 1 měsíce před studijní léčbou. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit CT/MRI mozku. 5. Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované léčbě, včetně durvalumabu s výjimkou terapeutických protinádorových vakcín. 6. Žádná předchozí expozice chemoterapii pro pokročilé onemocnění. 7. Stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG. 8. Očekávaná délka života ≥12 týdnů při zápisu (den 1). 9. Pacienti musí být považováni za vhodné, aby dostávali chemoterapeutický režim na bázi platiny jako léčbu první volby pro ES-EPSCC. 10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby:

  1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l
  3. Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
  4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). <<To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.>>
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, ve kterých

  6. v případě musí být ≤5x ULN 11. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce. 12. Dostupnost archivovaného bloku nádorové tkáně na počátku studie. 13. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. 14. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, která může být na začátku přesně změřena jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí CT nebo MRI, vhodné pro opakovaná měření podle Kritéria RECIST 1.1. 15. Tělesná hmotnost >30 kg

     Kritéria vyloučení:

• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu (systémové steroidy nebo imunosupresiva) před 14 dny před první dávkou durvalumabu.

Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Premedikace steroidy pro chemoterapii je přijatelná
• Další malignita za posledních 5 let. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Jakákoli anamnéza radioterapie před systémovou léčbou. Radiační terapie pro paliativní péči (tj. kostní metastázy) je povolena, ale musí být dokončena před první dávkou studovaného léku.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida s výjimkou divertikulózy, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida hypofyzitida a uveitida atd.]).

Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Pacienti s vitiligem nebo alopecií
• Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) a stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem

• Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

  • Velký chirurgický výkon do 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
  • Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
  • Historie viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
  • Aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. HCV RNA [kvalitativní] je detekována).
  • Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku.

Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během podávání hodnoceného přípravku a až 30 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
• Pacientky s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem (další informace viz odstavec 10.8).