Fase 1 dosisescalatie- en dosisuitbreidingsonderzoek met NP-101 bij patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar.
2. Moet bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
4. Histologisch gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die is teruggevallen of verergerd na lokale standaardbehandelingen waarvan bekend is dat ze de overleving verlengen, of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is.
5. Bij dosisescalatie kunnen patiënten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben. Voor dosisuitbreiding moeten patiënten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 (bijlage 1).
6. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group 0 of 1 (bijlage 2).
7. Levensverwachting 3 maanden.

8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling:

   • Hemoglobine >9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/ml
   • Bloedplaatjes ≥100.000/ml
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​institutionele bovengrens van normaal (ULN). Gedocumenteerd Gilbert-syndroom is toegestaan ​​als het totale bilirubine ≤3 x ULN is.
   • Aspartaattransaminase/ALT ≤3 × institutionele ULN.
   • Creatinineklaring ≥60 ml/min.
   • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationaal genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​x ULN. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.
9. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥50%.

9. Patiënten moeten voldoende uitspoeling van eerdere therapie hebben op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart: 4 weken na een grote operatie; 4 weken vanaf therapie op basis van antilichamen; 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) bij elke gerichte therapie of therapie met kleine moleculen; 3 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) van chemotherapie of 6 weken in het geval van bepaalde therapieën (bijv. uitgebreide radiotherapie, mitomycine C en nitrosourea); en 4 weken na bestralingstherapie. Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​voor een reeds bestaande laesie, op voorwaarde dat deze de beoordeling van tumordoellaesies niet verstoort (de te bestralen laesie mag bijvoorbeeld geen meetbare ziekteplaats zijn).

10. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksmiddel te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.

Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten ermee instemmen de anticonceptierichtlijnen in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht vruchtbaar te zijn als ze postmenarchaal is, nog geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥12 aaneengesloten maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van de menopauze). van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenese). Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Vrouwelijke patiënten die zwanger worden, worden uit de studie gehaald.

12. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen de anticonceptierichtlijnen in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

13. WOCBP moet binnen 3 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

14. Bereid om verplichte tumorbiopten en bloedafnames te ondergaan, zoals vereist door het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie (gedefinieerd als niet opgelost tot NCI CTCAE v.5.0 graad ≤1 of baseline). Uitzonderingen zijn onder meer endocrinopathieën die het gevolg zijn van eerdere therapie of ziekte en die met succes zijn behandeld (zoals hypothyreoïdie, diabetes mellitus), alopecia, vitiligo en perifere neuropathie graad ≤2. Patiënten kunnen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering naar graad >2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 en behandeld met een standaardzorgbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere toxiciteiten uit eerdere perioden. immunotherapie behandeling.
3. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
4. Kan orale medicatie niet doorslikken en vasthouden.
5. Ziekte van het maag-darmkanaal die het onvermogen veroorzaakt om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of ongecontroleerde inflammatoire maag-darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
6. Bekende positieve status voor HIV-infectie.
7. Bekende actieve hepatitis B-virus- of HCV-infectie.
8. Hersen- of leptomeningeale metastasen.
9. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.
10. Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de patiënt zou zijn om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de onderzoeker.
11. Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel).
12. Actieve infectie die systemische antimicrobiële behandeling vereist (waaronder antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen).
13. Klinisch significante hart- en vaatziekten binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving, waaronder congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculaire voorvallen of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. OPMERKING: medisch gecontroleerde aritmie zou toegestaan ​​zijn.
14. Zwanger en/of borstvoeding gevend.