Phase-1-Studie zur Dosissteigerung und Dosiserweiterung von NP-101 bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre.
2. Muss bereit und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
3. Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes.
4. Histologisch dokumentierter fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der nach lokalen Standardbehandlungen, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verlängern, einen Rückfall oder eine Progression erlitten hat oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist.
5. Bei einer Dosissteigerung können Patienten eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben. Für eine Dosiserweiterung müssen die Patienten eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (Anhang 1) haben.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 (Anhang 2).
7. Lebenserwartung 3 Monate.

8. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung:

   • Hämoglobin >9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/ml
   • Blutplättchen ≥100.000/ml
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin ≤3 × ULN beträgt.
   • Aspartattransaminase/ALT ≤3 × institutioneller ULN.
   • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min.
   • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalised Ratio oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %.

9. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studienbehandlung ausreichend von der vorherigen Therapie ausgewaschen sein Beginn: 4 Wochen nach der größeren Operation; 4 Wochen nach antikörperbasierter Therapie; 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach einer gezielten Therapie oder Therapie mit kleinen Molekülen; 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach der Chemotherapie oder 6 Wochen bei bestimmten Therapien (z. B. umfangreiche Strahlentherapie, Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe); und 4 Wochen nach der Strahlentherapie. Palliative Strahlentherapie ist für eine bereits bestehende Läsion zulässig, sofern sie die Beurteilung von Tumorzielläsionen nicht beeinträchtigt (z. B. darf die zu bestrahlende Läsion kein Ort einer messbaren Erkrankung sein).

10. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie sich in der postmenarchalen Phase befindet, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochene Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und nicht aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung) dauerhaft unfruchtbar ist von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Patientinnen, die schwanger werden, werden aus der Studie ausgeschlossen.

12. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

13. WOCBP muss innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.

14. Bereit, sich gemäß den Anforderungen der Studie einer obligatorischen Tumorbiopsie und Blutentnahme zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Studienmedikament zurückzuführen sind.
2. Ungelöste Toxizitäten aus der vorherigen Therapie (definiert als nicht auf NCI CTCAE v.5.0 Grad ≤1 oder Ausgangswert abgeklungen). Ausnahmen umfassen Endokrinopathien aufgrund einer früheren Therapie oder Krankheit, die erfolgreich behandelt wurden (z. B. Hypothyreose, Diabetes mellitus), Alopezie, Vitiligo und periphere Neuropathie Grad ≤ 2. Es können Patienten mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 aufgenommen werden (definiert als keine Verschlechterung auf Grad > 2 für mindestens 3 Monate vor Zyklus 1, Tag 1 und behandelt mit Standardbehandlung), die nach Ansicht des Prüfarztes mit früheren Toxizitäten in Zusammenhang stehen Immuntherapie-Behandlung.
3. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
4. Kann orale Medikamente nicht schlucken und behalten.
5. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die dazu führen, dass orale Medikamente nicht eingenommen werden können, Malabsorptionssyndrom, die Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
6. Bekannter positiver Status für eine HIV-Infektion.
7. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus- oder HCV-Infektion.
8. Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.
9. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
10. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des Ermittlers.
11. Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische Infektionen (Virus, Bakterien oder Pilze).
12. Aktive Infektion, die eine systemische antimikrobielle Behandlung erfordert (einschließlich Antibiotika, Antimykotika und antivirale Mittel).
13. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität. HINWEIS: Eine medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.
14. Schwanger und/oder stillend.