Faza 1. Badanie zwiększania dawki i zwiększania dawki NP-101 u pacjentów z guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18 lat.
2. Osoba musi chcieć i być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
4. Histologicznie udokumentowany zaawansowany lub przerzutowy guz lity, który uległ nawrotowi lub progresji po zastosowaniu lokalnych standardowych metod leczenia, o których wiadomo, że wydłużają przeżycie, lub dla których nie jest dostępne standardowe leczenie.
5. W przypadku zwiększania dawki u pacjentów może wystąpić choroba dająca się ocenić lub mierzalna. Aby zwiększyć dawkę, u pacjentów musi występować mierzalna choroba zgodnie z RECIST wersja 1.1 (Załącznik 1).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group wynoszący 0 lub 1 (Załącznik 2).
7. Oczekiwana długość życia 3 miesiące.

8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia badanego:

   • Hemoglobina >9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
   • Płytki krwi ≥100 000/ml
   • Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​instytucjonalna górna granica normy (GGN). Udokumentowany zespół Gilberta jest dozwolony, jeśli bilirubina całkowita wynosi ≤3 × GGN.
   • Transaminaza asparaginianowa/ALT ≤3 × GGN instytucji.
   • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min.
   • W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5 ​​× GGN. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%.

9. W momencie rozpoczęcia leczenia objętego badaniem pacjenci muszą zostać odpowiednio wypłukani z wcześniejszego leczenia: 4 tygodnie od poważnej operacji; 4 tygodnie od terapii opartej na przeciwciałach; 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) w przypadku dowolnej terapii celowanej lub terapii małocząsteczkowej; 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) w przypadku chemioterapii lub 6 tygodni w przypadku niektórych terapii (np. ekstensywna radioterapia, mitomycyna C i nitrozomoczniki); i 4 tygodnie od radioterapii. Radioterapia paliatywna jest dozwolona w przypadku wcześniej istniejącej zmiany chorobowej, pod warunkiem że nie zakłóca oceny docelowych zmian nowotworowych (np. zmiana, która ma być napromieniowana, nie może być miejscem mierzalnej choroby).

10. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego środka.

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia objętego badaniem i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeżeli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna w wyniku operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i (lub) macicy) lub z innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Pacjentki, które zajdą w ciążę, zostaną usunięte z badania.

12. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia objętego badaniem i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

13. WOCBP musi uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia badanego.

14. Wyraża chęć poddania się obowiązkowej biopsji guza i pobraniu krwi zgodnie z wymogami badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego leku.
2. Nieustępujące toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii (zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia ≤1 lub wartości początkowej według NCI CTCAE v.5.0). Wyjątki obejmują endokrynopatie powstałe w wyniku wcześniejszego leczenia lub choroby, które zostały skutecznie wyleczone (takie jak niedoczynność tarczycy, cukrzyca), łysienie, bielactwo nabyte i neuropatia obwodowa stopnia ≤2. Do badania można włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością stopnia 2. (definiowaną jako brak pogorszenia do stopnia >2. przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszym dniem cyklu 1 i leczonych przy zastosowaniu standardowego leczenia), które badacz uzna za związane z wcześniejszymi toksycznościami z wcześniejszego leczenia. leczenie immunoterapią.
3. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki.
4. Nie można połykać i zatrzymywać leków doustnych.
5. Choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania, konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie lub niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
6. Znany pozytywny status w kierunku zakażenia wirusem HIV.
7. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub HCV.
8. Przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą lub raka szyjki macicy in situ.
10. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w udziale przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie pacjenta, aby wziąć udział w badaniu opinia badacza.
11. Dowody na inne istotne klinicznie niekontrolowane stany, w tym między innymi niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe (wirusowe, bakteryjne lub grzybicze).
12. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego (w tym antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych).
13. Klinicznie istotna choroba układu krążenia w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zdarzenie naczyniowo-mózgowe lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. UWAGA: dozwolona jest medycznie kontrolowana arytmia.
14. Ciąża i/lub karmienie piersią.