Fase 1 dosiseskalering og dosisudvidelsesforsøg af NP-101 hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år.
2. Skal være villig og i stand til at give informeret samtykke.
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.
4. Histologisk dokumenteret fremskreden eller metastatisk solid tumor, der er recidiverende eller progredieret efter lokale standardbehandlinger, der vides at forlænge overlevelsen, eller som ingen standardbehandling er tilgængelig for.
5. Til dosiseskalering kan patienter have evaluerbar eller målbar sygdom. For dosisudvidelse skal patienter have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 (bilag 1).
6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 2).
7. Forventet levetid 3 måneder.

8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 28 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen:

   • Hæmoglobin >9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥1500/mL
   • Blodplader ≥100.000/ml
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dokumenteret Gilbert syndrom er tilladt, hvis total bilirubin er ≤3 × ULN.
   • Aspartattransaminase/ALT ≤3 × institutionel ULN.
   • Kreatininclearance ≥60 ml/min.
   • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: internationalt normaliseret forhold eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime.
9. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50%.

9. Patienter skal have tilstrækkelig udvaskning fra tidligere behandling på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingens påbegyndelse: 4 uger fra større operation; 4 uger fra antistofbaseret behandling; 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra enhver målrettet behandling eller behandling med små molekyler; 3 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra kemoterapi eller 6 uger i tilfælde af visse terapier (f.eks. omfattende strålebehandling, mitomycin C og nitrosoureas); og 4 uger fra strålebehandling. Palliativ strålebehandling er tilladt for en allerede eksisterende læsion, forudsat at den ikke interfererer med vurderingen af ​​tumormållæsioner (f.eks. må den læsion, der skal bestråles, ikke være et sted for målbar sygdom).

10. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​forsøgsmidlet, er kvalificerede til denne undersøgelse.

Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge præventionsretningslinjerne i bilag 3 under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse) af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvindelige patienter, der bliver gravide, vil blive taget fra undersøgelsen.

12. Mandlige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at følge præventionsvejledningen i bilag 3 under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

13. WOCBP skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 3 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen.

14. Villig til at gennemgå obligatorisk tumorbiopsi og blodprøvetagning som krævet af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelseslægemidlet.
2. Uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling (defineret som ikke løst til NCI CTCAE v.5.0 Grade ≤1 eller baseline). Undtagelser omfatter endokrinopatier fra tidligere behandling eller sygdom og vellykket behandlet (såsom hypothyroidisme, diabetes mellitus), alopeci, vitiligo og grad ≤2 perifer neuropati. Patienter kan indskrives med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til grad >2 i mindst 3 måneder før cyklus 1, dag 1 og behandlet med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere toksiciteter fra tidligere immunterapi behandling.
3. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
4. Ude af stand til at sluge og beholde oral medicin.
5. Mave-tarmkanalen (GI) sygdom, der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, et krav om IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
6. Kendt positiv status for HIV-infektion.
7. Kendt aktiv hepatitis B-virus eller HCV-infektion.
8. Hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.
10. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i efterforskerens udtalelse.
11. Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe).
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling (herunder antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler).
13. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før tilmelding, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær hændelse eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. BEMÆRK: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
14. Gravid og/eller ammende.