Sperimentazione di fase 1 di incremento della dose e di espansione della dose di NP-101 in pazienti con tumori solidi

Criteri di inclusione:

1. Età 18 anni.
2. Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato.
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
4. Tumore solido avanzato o metastatico documentato istologicamente che ha avuto recidiva o è progredito dopo trattamenti standard locali noti per prolungare la sopravvivenza o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.
5. Per l’aumento della dose, i pazienti possono avere una malattia valutabile o misurabile. Per l’espansione della dose, i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (Appendice 1).
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 (Appendice 2).
7. Aspettativa di vita 3 mesi.

8. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita di seguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

   • Emoglobina >9,0 g/dl
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mL
   • Piastrine ≥100.000/ml
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​limite superiore normale istituzionale (ULN). La sindrome di Gilbert documentata è consentita se la bilirubina totale è ≤3 × ULN.
   • Aspartato transaminasi/ALT ≤3 × ULN istituzionale.
   • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.
   • Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN. Per i pazienti in terapia anticoagulante terapeutica: regime anticoagulante stabile.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%.

9. I pazienti devono avere un adeguato periodo di washout dalla terapia precedente al momento dell'inizio del trattamento in studio: 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore; 4 settimane dalla terapia a base di anticorpi; 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) da qualsiasi terapia mirata o terapia con piccole molecole; 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) dalla chemioterapia o 6 settimane nel caso di alcune terapie (ad esempio radioterapia estensiva, mitomicina C e nitrosouree); e 4 settimane dalla radioterapia. La radioterapia palliativa è consentita per una lesione preesistente, a condizione che non interferisca con la valutazione delle lesioni bersaglio del tumore (ad esempio, la lesione da irradiare non deve essere una sede di malattia misurabile).

10. I pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dell'agente sperimentale sono idonei per questo studio.

Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le linee guida sulla contraccezione nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza alcuna causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (cioè asportazione delle ovaie, delle tube di Falloppio e/o dell'utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Le pazienti di sesso femminile che rimangono incinte verranno sospese dallo studio.

12. I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di seguire le linee guida sulla contraccezione nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

13. Le donne WOCBP devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 3 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

14.Disponibilità a sottoporsi a biopsia tumorale obbligatoria e prelievi di sangue come richiesto dallo studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile al farmaco in studio.
2. Tossicità non risolte derivanti da una terapia precedente (definite come non risolte al grado ≤1 dell'NCI CTCAE v.5.0 o al basale). Le eccezioni includono endocrinopatie derivanti da precedenti terapie o malattie e trattate con successo (come ipotiroidismo, diabete mellito), alopecia, vitiligine e neuropatia periferica di grado ≤2. Possono essere arruolati pazienti con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento al Grado >2 per almeno 3 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1 e gestiti con il trattamento standard) che lo sperimentatore ritiene correlati a precedenti tossicità da precedenti trattamento immunoterapico.
3. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
4. Incapace di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
5. Malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o malattia infiammatoria gastrointestinale incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
6. Stato positivo noto per l'infezione da HIV.
7. Virus dell'epatite B attivo noto o infezione da HCV.
8. Metastasi cerebrali o leptomeningee.
9. Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
10. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare allo studio parere dell'investigatore.
11. Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a, infezioni sistemiche incontrollate (virali, batteriche o fungine).
12. Infezione attiva che richiede un trattamento antimicrobico sistemico (inclusi antibiotici, antifungini e agenti antivirali).
13. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 12 mesi precedenti l'arruolamento, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. NOTA: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita.
14. In gravidanza e/o allattamento.