Ensayo de fase 1 de aumento y expansión de dosis de NP-101 en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Edad 18 años.
2. Debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado.
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
4. Tumor sólido avanzado o metastásico documentado histológicamente que ha recaído o ha progresado después de tratamientos estándar locales que se sabe que prolongan la supervivencia, o para el cual no hay ningún tratamiento estándar disponible.
5. Para el aumento de dosis, los pacientes pueden tener una enfermedad evaluable o mensurable. Para ampliar la dosis, los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1 (Apéndice 1).
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 (Apéndice 2).
7. Esperanza de vida 3 meses.

8. Función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   • Hemoglobina >9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mL
   • Plaquetas ≥100.000/mL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​límite superior normal institucional (LSN). Se permite el síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total es ≤3 × LSN.
   • Aspartato transaminasa/ALT ≤3 × LSN institucional.
   • Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min.
   • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​× LSN. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%.

9. Los pacientes deben tener un lavado adecuado de la terapia anterior en el momento del inicio del tratamiento del estudio: 4 semanas desde la cirugía mayor; 4 semanas desde la terapia basada en anticuerpos; 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de cualquier terapia dirigida o terapia de molécula pequeña; 3 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) de la quimioterapia o 6 semanas en el caso de ciertas terapias (p. ej., radioterapia extensa, mitomicina C y nitrosoureas); y 4 semanas desde la radioterapia. Se permite la radioterapia paliativa para una lesión preexistente, siempre que no interfiera con la evaluación de las lesiones tumorales objetivo (p. ej., la lesión que se irradiará no debe ser un sitio de enfermedad mensurable).

10. Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del agente en investigación son elegibles para este estudio.

Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar seguir las pautas de anticoncepción en el Apéndice 3 durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las pacientes que queden embarazadas serán retiradas del estudio.

12. Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 3 durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

13. WOCBP debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

14. Dispuesto a someterse a una biopsia tumoral y extracciones de sangre obligatorias según lo requiera el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al fármaco del estudio.
2. Toxicidades no resueltas de terapia previa (definidas como no resueltas a NCI CTCAE v.5.0 Grado ≤1 o valor inicial). Las excepciones incluyen endocrinopatías de terapia o enfermedad previa y tratadas con éxito (como hipotiroidismo, diabetes mellitus), alopecia, vitíligo y neuropatía periférica de grado ≤2. Los pacientes pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como ningún empeoramiento a Grado >2 durante al menos 3 meses antes del Ciclo 1, Día 1 y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con toxicidades previas de casos anteriores. tratamiento de inmunoterapia.
3. Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
4. Incapaz de tragar y retener medicamentos orales.
5. Enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que causa la incapacidad de tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción o enfermedad gastrointestinal inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
6. Estado positivo conocido para la infección por VIH.
7. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o el VHC.
8. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
10. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar en el opinión del investigador.
11. Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones sistémicas no controladas (virales, bacterianas o fúngicas).
12. Infección activa que requiere tratamiento antimicrobiano sistémico (incluidos antibióticos, antifúngicos y agentes antivirales).
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. NOTA: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.
14. Embarazadas y/o lactantes.