Ensaio de fase 1 de escalonamento e expansão de dose de NP-101 em pacientes com tumores sólidos

Critérios de inclusão:

1. Idade 18 anos.
2. Deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado.
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, a critério do investigador.
4. Tumor sólido avançado ou metastático documentado histologicamente que recidivou ou progrediu após tratamentos locais padrão que prolongam a sobrevida ou para os quais não há tratamento padrão disponível.
5. Para o aumento da dose, os pacientes podem ter doença avaliável ou mensurável. Para expansão da dose, os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (Apêndice 1).
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 (Apêndice 2).
7. Expectativa de vida 3 meses.

8. Função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo, dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo:

   • Hemoglobina >9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mL
   • Plaquetas ≥100.000/mL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​limite superior institucional do normal (ULN). A síndrome de Gilbert documentada é permitida se a bilirrubina total for ≤3 × LSN.
   • Aspartato transaminase/ALT ≤3 × LSN institucional.
   • Depuração de creatinina ≥60 mL/min.
   • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​× LSN. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%.

9. Os pacientes devem ter uma eliminação adequada da terapia anterior no momento do início do tratamento do estudo: 4 semanas após a cirurgia de grande porte; 4 semanas da terapia baseada em anticorpos; 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) de qualquer terapia direcionada ou terapia de moléculas pequenas; 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) da quimioterapia ou 6 semanas no caso de certas terapias (por exemplo, radioterapia extensa, mitomicina C e nitrosoureias); e 4 semanas da radioterapia. A radioterapia paliativa é permitida para uma lesão preexistente, desde que não interfira na avaliação das lesões alvo do tumor (por exemplo, a lesão a ser irradiada não deve ser um local de doença mensurável).

10. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do agente sob investigação são elegíveis para este estudo.

Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as diretrizes de contracepção no Apêndice 3 durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 60 dias após a última dose do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção dos ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müllerian). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Pacientes do sexo feminino que engravidarem serão retiradas do estudo.

12. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em seguir as diretrizes de contracepção no Apêndice 3 durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 60 dias após a última dose do tratamento do estudo.

13. WOCBP deve ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 3 dias após o início do tratamento do estudo.

14.Disposto a se submeter a biópsia tumoral obrigatória e coleta de sangue conforme exigido pelo estudo.

Critérios de exclusão:

1. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao medicamento em estudo.
2. Toxicidades não resolvidas da terapia anterior (definidas como não resolvidas para NCI CTCAE v.5.0 Grau ≤1 ou linha de base). As exceções incluem endocrinopatias de terapia ou doença anterior e tratadas com sucesso (como hipotireoidismo, diabetes mellitus), alopecia, vitiligo e neuropatia periférica de grau ≤2. Os pacientes podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para Grau> 2 por pelo menos 3 meses antes do Ciclo 1, Dia 1 e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado a toxicidades anteriores de anteriores tratamento imunoterápico.
3. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.
4. Incapaz de engolir e reter medicamentos orais.
5. Doença do trato gastrointestinal (GI) que causa incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou doença gastrointestinal inflamatória não controlada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
6. Status positivo conhecido para infecção por HIV.
7. Vírus da hepatite B ativo conhecido ou infecção por HCV.
8. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas.
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
10. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, no opinião do investigador.
11. Evidência de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica).
12. Infecção ativa que requer tratamento antimicrobiano sistêmico (incluindo antibióticos, antifúngicos e agentes antivirais).
13. Doença cardiovascular clinicamente significativa nos 12 meses anteriores à inscrição, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, evento cerebrovascular ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica. NOTA: arritmia controlada clinicamente seria permitida.
14. Grávida e/ou amamentando.