Een eenarmige, open-label, prospectieve klinische studie van surufatinib gecombineerd met immunotherapie en chemotherapie voor inoperabele of gemetastaseerde galwegkanker.

Inclusiecriteria:

1. Deze studie volledig hebben begrepen en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier hebben ondertekend;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar;
3. Inoperabel of gemetastaseerd galwegcarcinoom bevestigd door histopathologie of cytologie;
4. Leverfunctie geclassificeerd als Child-Pugh-klasse A (scores 5-6) of klasse B met gunstige prognose (score ≤7) (zie bijlage 3);
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 (zie bijlage 1);
6. Verwachte overleving ≥ 12 weken;
7. Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria (zie bijlage 2);

8. In wezen normale functie van belangrijke organen en beenmerg:

   1. Volledig bloedbeeld: WBC ≥ 4,0 × 10^9/l, neutrofielen ≥ 1,5 × 10^9/l, bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l, hemoglobine ≥ 90 g/l;
   2. Protrombinetijd uitgedrukt als International Normalised Ratio (INR) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​x ULN;
   3. Leverfunctietesten: Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; zonder levermetastasen, ALT/AST/ALP ≤ 2,5 x ULN; met levermetastasen, ALT/AST/ALP ≤ 5 × ULN;
   4. Nierfunctietests: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en creatinineklaring (CCr) ≥ 60 ml/min (zie bijlage 6);
   5. Hartfunctie binnen normale grenzen, met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, zoals bepaald door tweedimensionale echocardiografie.
9. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen stemmen er vrijwillig mee in effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie, zoals methoden met dubbele barrière, condooms, orale of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes, enz. Van alle vrouwelijke patiënten wordt aangenomen dat ze reproductief potentieel hebben, tenzij ze een spontane menopauze of een chirurgisch geïnduceerde menopauze hebben ondergaan, of een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bestraling van de eierstokken met radio-isotopen hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een recidief binnen 6 maanden na eerdere immunosuppressieve therapie;
2. Klinisch symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis;
3. Galwegobstructie die, naar het oordeel van de onderzoeker, ondanks klinische interventie niet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is opgelost of waarvoor een anti-infectieuze behandeling nodig is;
4. Geschiedenis van levertransplantatie;
5. Actieve auto-immuunziekte of immuundeficiëntie;
6. Elke operatie of invasieve behandeling of procedure (exclusief veneuze katheterisatie, punctiedrainage, enz.) binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving voor de studie;
7. Ongecontroleerde hypertensie die niet met medicatie kan worden behandeld, gedefinieerd als: systolische bloeddruk ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg;
8. Urineonderzoek wijst op proteïnurie ≥2+ en, met een 24-uurs urine-eiwitkwantificering >1,0 g;
9. Huidige aanwezigheid van een ziekte of aandoening die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloedt, of het onvermogen van de patiënt om sorafenib oraal in te nemen;
10. huidige actieve maag- en darmzweren, colitis ulcerosa of andere gastro-intestinale ziekten, of actieve bloedingen uit een niet-gereseceerde tumor, of andere aandoeningen die door de onderzoeker waarschijnlijk worden geacht gastro-intestinale bloedingen of perforaties te veroorzaken;
11. Actieve bloedingen of ernstige bloedingsneiging;
12. Significante klinische cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige/onstabiele angina, of coronaire bypass-transplantatie; Classificatie van de New York Heart Association (NYHA) > graad 2 voor congestief hartfalen; ventriculaire aritmieën die medicamenteuze behandeling vereisen; elektrocardiogram (ECG) met QTc-interval ≥480 milliseconden;
13. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥graad 2 infectie door CTC AE);
14. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); bekende klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale hepatitis [bekende dragers van het hepatitis B-virus (HBV) moeten een actieve HBV-infectie uitsluiten, d.w.z. HBV-DNA-positief (>1×10^4 kopieën/ml of >2000 IE/ml); bekende infectie met het hepatitis C-virus (HCV) en HCV-RNA-positief (>1×10^3 kopieën/ml), of andere vormen van hepatitis, cirrose];
15. Onopgeloste toxiciteiten hoger dan graad 1 volgens CTCAE als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, met uitzondering van alopecia, lymfocytopenie en neurotoxiciteit ≤ graad 2 veroorzaakt door oxaliplatine (met uitzondering van goed gecontroleerde immuungerelateerde thyroïditis en hypofyse-ontsteking met hormoonsubstitutietherapie);
16. Zwangere vrouwen (positieve zwangerschapstest vóór medicatie) of vrouwen die borstvoeding geven;
17. Elke andere ziekte, klinisch significante metabolische afwijkingen, afwijkingen bij lichamelijk onderzoek of afwijkingen in laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, redelijkerwijs vermoeden dat de patiënt een bepaalde ziekte of aandoening heeft die niet geschikt is voor het gebruik van de onderzoeksmedicatie (zoals epilepsie die behandeling vereist), of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zal beïnvloeden, of de patiënt een hoog risico zal opleveren.
18. Sterke inductoren of remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A ontvangen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie;
19. Een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren anders dan de huidige tumor binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, behalve die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. totale 5-jaarsoverleving >90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhalskanker, niet-melanome huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, carcinoma in situ van de borst of stadium I baarmoederkanker; De onderzoeker is van mening dat de patiënt andere factoren heeft die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of tot voortijdige beëindiging van dit onderzoek kunnen leiden, zoals alcoholmisbruik, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder geestesziekten) die gelijktijdige behandeling vereisen, significante laboratoriumtestafwijkingen, vergezeld van door familiale of sociale factoren die de patiëntveiligheid beïnvloeden.