Uno studio clinico prospettico a braccio singolo, in aperto, su surufatinib combinato con immunoterapia e chemioterapia per il cancro delle vie biliari non resecabile o metastatico.

Criteri di inclusione:

1. Aver compreso integralmente il presente studio e sottoscritto volontariamente il Modulo di Consenso Informato;
2. Età ≥ 18 anni;
3. Carcinoma delle vie biliari inoperabile o metastatico confermato da istopatologia o citologia;
4. Funzionalità epatica classificata come Classe Child-Pugh A (punteggi 5-6) o Classe B con prognosi favorevole (punteggio ≤7) (fare riferimento all'Appendice 3);
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1 (fare riferimento all'Appendice 1);
6. Sopravvivenza prevista ≥ 12 settimane;
7. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (fare riferimento all'Appendice 2);

8. Funzione essenzialmente normale degli organi principali e del midollo osseo:

   1. Emocromo completo: WBC ≥ 4,0 × 10^9/L, neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L, piastrine ≥ 100 × 10^9/L, emoglobina ≥ 90 g/L;
   2. Tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
   3. Test di funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; senza metastasi epatiche, ALT/AST/ALP ≤ 2,5 × ULN; con metastasi epatiche, ALT/AST/ALP ≤ 5 × ULN;
   4. Test di funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min (fare riferimento all'Appendice 6);
   5. Funzione cardiaca entro limiti normali, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato mediante ecocardiografia bidimensionale.
9. I pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo accettano volontariamente di utilizzare contraccettivi efficaci durante lo studio e per sei mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio, come metodi a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, ecc. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate potenzialmente riproduttive a meno che non siano state sottoposte a menopausa spontanea, menopausa indotta chirurgicamente o abbiano subito un'isterectomia, una salpingectomia bilaterale o un'irradiazione ovarica con radioisotopi.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno avuto una recidiva entro 6 mesi dopo una precedente terapia immunosoppressiva;
2. Metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche e/o meningite carcinomatosa;
3. Ostruzione biliare che, a giudizio dello sperimentatore, non si è risolta o richiede un trattamento antinfettivo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio nonostante l'intervento clinico;
4. Storia del trapianto di fegato;
5. Malattia autoimmune attiva o immunodeficienza;
6. Qualsiasi intervento chirurgico o trattamento o procedura invasiva (escluso cateterismo venoso, drenaggio tramite puntura, ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio;
7. Ipertensione non controllata non gestita con farmaci, definita come: pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg;
8. Analisi delle urine indicante proteinuria ≥2+ e, con una quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore >1,0 g;
9. Presenza attuale di qualsiasi malattia o condizione che influisca sull'assorbimento del farmaco o incapacità del paziente di ingerire sorafenib per via orale;
10. Attuali ulcere gastriche e duodenali attive, colite ulcerosa o altre malattie gastrointestinali, o sanguinamento attivo da un tumore non resecato, o altre condizioni ritenute suscettibili di causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione dallo sperimentatore;
11. Sanguinamento attivo o grave tendenza al sanguinamento;
12. Malattia cardiovascolare clinica significativa, incluso ma non limitato a infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento, angina grave/instabile o bypass aortocoronarico; Classificazione della New York Heart Association (NYHA) > grado 2 per insufficienza cardiaca congestizia; aritmie ventricolari che richiedono terapia farmacologica; elettrocardiogramma (ECG) che mostra intervallo QTc ≥ 480 millisecondi;
13. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado ≥ 2 da CTC AE);
14. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV); storia nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale [portatori noti del virus dell'epatite B (HBV) devono escludere un'infezione attiva da HBV, cioè HBV DNA positivo (>1×10^4 copie/mL o >2000 UI/mL); infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA positivo (>1×10^3 copie/mL) o altri tipi di epatite, cirrosi];
15. Tossicità irrisolte superiori al Grado 1 secondo CTCAE da qualsiasi precedente trattamento antitumorale, escluse alopecia, linfocitopenia e neurotossicità di Grado ≤ 2 causata da oxaliplatino (esclusa tiroidite immuno-correlata ben controllata e infiammazione dell'ipofisi con terapia ormonale sostitutiva);
16. Donne incinte (test di gravidanza positivo prima del trattamento) o che allattano;
17. Qualsiasi altra malattia, anomalie metaboliche clinicamente significative, anomalie dell'esame fisico o anomalie dei test di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, sospettano ragionevolmente che il paziente abbia una determinata malattia o condizione inadatta all'uso del farmaco in studio (come l'epilessia che richiede un trattamento), o influenzeranno l'interpretazione dei risultati dello studio o metteranno il paziente ad alto rischio.
18. Ha ricevuto potenti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio;
19. Una storia di tumori maligni diversi dal tumore attuale nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di sopravvivenza globale a 5 anni > 90%), come il carcinoma in situ adeguatamente trattato del tumore cervice, cancro della pelle non melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma in situ della mammella o cancro dell'utero in stadio I; Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o portare alla conclusione prematura di questo studio, come abuso di alcol, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluse malattie mentali) che richiedono un trattamento concomitante, anomalie significative dei test di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali che influiscono sulla sicurezza del paziente.