Единоличное открытое проспективное клиническое исследование суруфатиниба в сочетании с иммунотерапией и химиотерапией при неоперабельном или метастатическом раке желчных путей.

Критерии включения:

1. Полностью ознакомились с данным исследованием и добровольно подписали форму информированного согласия;
2. Возраст ≥ 18 лет;
3. Неоперабельный или метастатический рак желчных путей, подтвержденный гистопатологией или цитологией;
4. Функция печени классифицируется как класс А по Чайлд-Пью (5–6 баллов) или класс В с благоприятным прогнозом (баллы ≤7) (см. Приложение 3);
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (см. Приложение 1);
6. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
7. По крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям RECIST 1.1 (см. Приложение 2);

8. По существу нормальная функция основных органов и костного мозга:

   1. Общий анализ крови: лейкоциты ≥ 4,0 × 10^9/л, нейтрофилы ≥ 1,5 × 10^9/л, тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л;
   2. Протромбиновое время, выраженное как международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН), и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН;
   3. Функциональные тесты печени: общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; без метастазов в печень АЛТ/АСТ/АЛФ ≤ 2,5 × ВГН; при метастазах в печень АЛТ/АСТ/АЛФ ≤ 5 × ВГН;
   4. Функциональные пробы почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (CCr) ≥ 60 мл/мин (см. Приложение 6);
   5. Сердечная функция в пределах нормы, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным двумерной эхокардиографии.
9. Пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала добровольно соглашаются использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение шести месяцев после последнего приема исследуемого препарата, такие как методы двойного барьера, презервативы, пероральные или инъекционные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства и т. д. Все пациентки женского пола будут считаться имеющими репродуктивный потенциал, если только у них не наступила спонтанная менопауза, хирургически индуцированная менопауза или не была проведена гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или облучение яичников радиоизотопами.

Критерии исключения:

1. Пациенты, у которых возник рецидив в течение 6 месяцев после предшествующей иммуносупрессивной терапии;
2. Клинически симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит;
3. Билиарная обструкция, которая, по мнению исследователя, не разрешилась или требует противоинфекционного лечения в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата, несмотря на клиническое вмешательство;
4. История трансплантации печени;
5. Активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит;
6. Любая операция или инвазивное лечение или процедура (за исключением венозной катетеризации, пункционного дренирования и т. д.) в течение 4 недель до включения в исследование;
7. Неконтролируемая гипертензия, не поддающаяся медикаментозному лечению, определяемая как: систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.;
8. Анализ мочи показывает протеинурию ≥2+ и количественное содержание белка в суточной моче >1,0 г;
9. Текущее наличие какого-либо заболевания или состояния, влияющего на всасывание препарата, или неспособность пациента перорально принимать сорафениб;
10. Текущие активные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит или другие желудочно-кишечные заболевания, активное кровотечение из нерезецированной опухоли или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию;
11. Активное кровотечение или сильная склонность к кровотечениям;
12. Серьезные клинические сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование; Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 2 степени застойной сердечной недостаточности; желудочковые аритмии, требующие медикаментозной терапии; электрокардиограмма (ЭКГ), показывающая интервал QTc ≥480 миллисекунд;
13. Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция (инфекция CTC AE ≥2 степени);
14. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе, включая вирусный гепатит [известные носители вируса гепатита B (HBV) должны исключить активную инфекцию HBV, т. е. положительную ДНК HBV (>1×10^4 копий/мл или >2000 МЕ/мл); известная инфекция вируса гепатита С (ВГС) и положительный результат на РНК ВГС (>1×10^3 копий/мл) или другие типы гепатита, цирроз];
15. Неразрешенная токсичность выше 1-й степени по CTCAE в результате любого предшествующего противоракового лечения, исключая алопецию, лимфоцитопению и нейротоксичность <2-й степени, вызванную оксалиплатином (исключая хорошо контролируемый иммунозависимый тиреоидит и воспаление гипофиза при заместительной гормональной терапии);
16. Беременные (положительный тест на беременность перед приемом лекарств) или кормящие женщины;
17. Любое другое заболевание, клинически значимые метаболические нарушения, отклонения при физикальном обследовании или отклонения от нормы лабораторных анализов, которые, по мнению исследователя, позволяют обоснованно подозревать, что у пациента имеется определенное заболевание или состояние, неподходящее для применения исследуемого препарата (например, эпилепсия, требующая лечения), или повлияет на интерпретацию результатов исследования или подвергнет пациента высокому риску.
18. Получали сильные индукторы или ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 2 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата;
19. Наличие в анамнезе злокачественных опухолей, отличных от текущей опухоли, в течение 5 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, общая 5-летняя выживаемость >90%), например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомный рак кожи, локализованный рак простаты, карцинома молочной железы in situ или рак матки I стадии; Исследователь считает, что у пациента имеются другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к преждевременному прекращению этого исследования, такие как злоупотребление алкоголем, злоупотребление наркотиками, другие серьезные заболевания (в том числе психические заболевания), требующие сопутствующего лечения, значительные отклонения лабораторных показателей, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые могут повлиять на безопасность пациентов.