Um estudo clínico prospectivo, aberto e de braço único de surufatinibe combinado com imunoterapia e quimioterapia para câncer do trato biliar irressecável ou metastático.

Critérios de inclusão:

1. Ter compreendido integralmente este estudo e assinado voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. Idade ≥ 18 anos;
3. Carcinoma do trato biliar inoperável ou metastático confirmado por histopatologia ou citologia;
4. Função hepática classificada como Child-Pugh Classe A (pontuações 5-6) ou Classe B com prognóstico favorável (pontuação ≤7) (consulte o Apêndice 3);
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (consulte o Apêndice 1);
6. Sobrevida prevista ≥ 12 semanas;
7. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (consulte o Apêndice 2);

8. Função essencialmente normal dos principais órgãos e da medula óssea:

   1. Hemograma completo: leucócitos ≥ 4,0 × 10^9/L, neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L;
   2. Tempo de protrombina expresso como Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
   3. Testes de função hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; sem metástase hepática, ALT/AST/ALP ≤ 2,5 × LSN; com metástase hepática, ALT/AST/ALP ≤ 5 × LSN;
   4. Testes de função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (CCr) ≥ 60 mL/min (consulte o Apêndice 6);
   5. Função cardíaca dentro dos limites normais, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% determinada por ecocardiografia bidimensional.
9. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo concordam voluntariamente em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por seis meses após a administração final da medicação do estudo, como métodos de barreira dupla, preservativos, anticoncepcionais orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, etc. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas com potencial reprodutivo, a menos que tenham passado por menopausa espontânea, menopausa induzida cirurgicamente ou tenham feito histerectomia, salpingectomia bilateral ou irradiação ovariana com radioisótopos.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes que recidivaram dentro de 6 meses após terapia imunossupressora anterior;
2. Metástases do sistema nervoso central clinicamente sintomáticas e/ou meningite carcinomatosa;
3. Obstrução biliar que, no julgamento do investigador, não foi resolvida ou requer tratamento anti-infeccioso nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, apesar da intervenção clínica;
4. História de transplante hepático;
5. Doença autoimune ativa ou imunodeficiência;
6. Qualquer cirurgia ou tratamento ou procedimento invasivo (excluindo cateterismo venoso, drenagem por punção, etc.) nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo;
7. Hipertensão não controlada e não tratada com medicação, definida como: pressão arterial sistólica ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg;
8. Urinálise indicando proteinúria ≥2+ e, com quantificação de proteína na urina de 24 horas >1,0g;
9. Presença atual de qualquer doença ou condição que afete a absorção do medicamento ou incapacidade do paciente de ingerir sorafenibe por via oral;
10. Úlceras gástricas e duodenais ativas atuais, colite ulcerativa ou outras doenças gastrointestinais, ou sangramento ativo de um tumor não ressecado, ou outras condições consideradas prováveis ​​​​de causar sangramento ou perfuração gastrointestinal pelo investigador;
11. Sangramento ativo ou tendência a sangramento grave;
12. Doença cardiovascular clínica significativa, incluindo, mas não se limitando a, infarto agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio; Classificação da New York Heart Association (NYHA) > grau 2 para insuficiência cardíaca congestiva; arritmias ventriculares que requerem terapia medicamentosa; eletrocardiograma (ECG) mostrando intervalo QTc ≥480 milissegundos;
13. Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥Grau 2 por CTC AE);
14. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); história conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral [portadores conhecidos do vírus da hepatite B (HBV) devem excluir infecção ativa por HBV, ou seja, DNA de HBV positivo (>1×10^4 cópias/mL ou >2.000 UI/mL); infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV positivo (>1×10^3 cópias/mL) ou outros tipos de hepatite, cirrose];
15. Toxicidades não resolvidas superiores ao Grau 1 pelo CTCAE de qualquer tratamento anticâncer anterior, excluindo alopecia, linfocitopenia e neurotoxicidade ≤Grau 2 causada por oxaliplatina (excluindo tireoidite imunomediada bem controlada e inflamação hipofisária com terapia de reposição hormonal);
16. Gestantes (teste de gravidez positivo antes da medicação) ou lactantes;
17. Qualquer outra doença, anormalidades metabólicas clinicamente significativas, anormalidades no exame físico ou anormalidades nos testes laboratoriais que, no julgamento do investigador, suspeitem razoavelmente que o paciente tenha uma determinada doença ou condição inadequada para o uso da medicação do estudo (como epilepsia que requer tratamento), ou afetará a interpretação dos resultados do estudo ou colocará o paciente em alto risco.
18. Recebeu indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo;
19. História de tumores malignos diferentes do tumor atual nos 5 anos anteriores ao rastreamento, exceto aqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de sobrevida global em 5 anos >90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma in situ da mama ou câncer uterino em estágio I; O investigador considera que o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou levar ao término prematuro deste estudo, como abuso de álcool, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento concomitante, anormalidades significativas em testes laboratoriais, acompanhadas de por fatores familiares ou sociais que afetarão a segurança do paciente.