Et enkelt-arm, åbent, prospektivt klinisk studie af surufatinib kombineret med immunterapi og kemoterapi mod uoperabel eller metastatisk galdevejskræft.

Inklusionskriterier:

1. Har fuldt ud forstået denne undersøgelse og frivilligt underskrevet formularen for informeret samtykke;
2. Alder ≥ 18 år;
3. Inoperabelt eller metastatisk galdevejscarcinom bekræftet af histopatologi eller cytologi;
4. Leverfunktion klassificeret som Child-Pugh klasse A (score 5-6) eller klasse B med gunstig prognose (score ≤7) (se bilag 3);
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 (se appendiks 1);
6. Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
7. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier (se bilag 2);

8. Grundlæggende normal funktion af større organer og knoglemarv:

   1. Komplet blodtal: WBC ≥ 4,0 × 10^9/L, neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L, blodplader ≥ 100 × 10^9/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L;
   2. Protrombintid udtrykt som International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
   3. Leverfunktionstests: Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; uden levermetastase, ALT/AST/ALP ≤ 2,5 × ULN; med levermetastaser, ALT/AST/ALP ≤ 5 × ULN;
   4. Nyrefunktionstests: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (CCr) ≥ 60 ml/min (se bilag 6);
   5. Hjertefunktion inden for normale grænser, med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved todimensionel ekkokardiografi.
9. Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale accepterer frivilligt at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i seks måneder efter den endelige administration af undersøgelsesmedicin, såsom dual-barriere metoder, kondomer, orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger osv. Alle kvindelige patienter vil blive anset for at have reproduktionspotentiale, medmindre de har gennemgået spontan menopause, kirurgisk induceret overgangsalder eller har fået en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller ovariebestråling med radioisotoper.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der fik tilbagefald inden for 6 måneder efter tidligere immunsuppressiv behandling;
2. Klinisk symptomatisk metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis;
3. Galdevejsobstruktion, der efter investigatorens vurdering ikke er løst eller kræver anti-infektionsbehandling inden for 14 dage før den første administration af studielægemidlet på trods af klinisk intervention;
4. Historie om levertransplantation;
5. Aktiv autoimmun sygdom eller immundefekt;
6. Enhver operation eller invasiv behandling eller procedure (undtagen venøs kateterisation, punkturdræning osv.) inden for 4 uger før studietilmelding;
7. Ukontrolleret hypertension, der ikke håndteres med medicin, defineret som: systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg;
8. Urinalyse, der indikerer proteinuri ≥2+ og, med en 24-timers urinproteinkvantificering >1,0g;
9. Aktuel tilstedeværelse af enhver sygdom eller tilstand, der påvirker lægemiddelabsorption, eller patientens manglende evne til oralt at indtage sorafenib;
10. Aktuelle aktive mave- og duodenalsår, ulcerøs colitis eller andre gastrointestinale sygdomme, eller aktiv blødning fra en uopskæret tumor eller andre tilstande, som efterforskeren vurderer at ville kunne forårsage gastrointestinal blødning eller perforering;
11. Aktiv blødning eller alvorlig blødningstendens;
12. Betydelig klinisk kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, svær/ustabil angina eller koronar bypasstransplantation; New York Heart Association (NYHA) klassifikation > grad 2 for kongestiv hjertesvigt; ventrikulære arytmier, der kræver lægemiddelbehandling; elektrokardiogram (EKG) viser QTc-interval ≥480 millisekunder;
13. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥Grad 2-infektion med CTC AE);
14. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion; kendt klinisk signifikant leversygdomshistorie, herunder viral hepatitis [kendte bærere af hepatitis B-virus (HBV) skal udelukke aktiv HBV-infektion, dvs. HBV DNA-positiv (>1×10^4 kopier/mL eller >2000 IE/mL); kendt hepatitis C virus (HCV) infektion og HCV RNA positiv (>1×10^3 kopier/ml) eller andre typer af hepatitis, skrumpelever;
15. Uafklarede toksiciteter højere end grad 1 af CTCAE fra enhver tidligere anticancerbehandling, ekskl. alopeci, lymfocytopeni og ≤grad 2 neurotoksicitet forårsaget af oxaliplatin (eksklusive velkontrolleret immunrelateret thyroiditis og hypofysebetændelse med hormonerstatningsterapi);
16. Gravide (positiv graviditetstest før medicinering) eller ammende kvinder;
17. Enhver anden sygdom, klinisk signifikante metaboliske abnormiteter, fysiske undersøgelsesabnormiteter eller laboratorietestabnormiteter, som efter investigators vurdering med rimelighed har mistanke om, at patienten har en bestemt sygdom eller tilstand, der er uegnet til brug af undersøgelsesmedicinen (såsom epilepsi, der kræver behandling), eller vil påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller placere patienten i høj risiko.
18. Modtog stærke inducere eller inhibitorer af cytochrom P450 (CYP) 3A inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin;
19. En anamnese med andre ondartede tumorer end den aktuelle tumor inden for 5 år før screening, bortset fra dem med ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. samlet 5-års overlevelsesrate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalskræft, ikke-melanom hudcancer, lokaliseret prostatacancer, carcinom in situ i brystet eller stadium I livmoderkræft; Investigator vurderer, at patienten har andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsesresultaterne eller føre til for tidlig afbrydelse af denne undersøgelse, såsom alkoholmisbrug, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske sygdomme), der kræver samtidig behandling, væsentlige laboratorietestabnormiteter, ledsaget af familiemæssige eller sociale faktorer, der vil påvirke patientsikkerheden.