Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van NGGT002 bij volwassen cPKU-proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan het onderzoek en het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen;
2. Geslacht is niet beperkt; patiënten moeten drager zijn van biallelische pathogene of waarschijnlijk pathogene varianten in het PAH-gen;
3. Volwassen patiënten van 18 tot 55 jaar;
4. In de afgelopen 24 maanden waren ten minste twee Phe-bloedconcentraties ≥600 μmol/L (10 mg/dL), waarbij ten minste één van deze metingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode werd uitgevoerd;
5. Bereid en in staat om hun dieet te beheren;
6. Naar het oordeel van de onderzoeker bereid en in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -vereisten;
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór toediening een negatieve serum-HCG-test ondergaan. Deelnemers moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende ten minste één jaar na ontvangst van NGGT002.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van anti-AAV8-neutraliserende antilichamen (≥1:5)
2. Personen bij wie de ziekte goed onder controle is met bestaande therapieën, zoals degenen die momenteel medicijnen krijgen zoals Sapropterin Dihydrochloride-tabletten, Pegvaliase-pqpz, enz.;

3. Vóór toediening overschrijden de hematologische laboratoriumtests van de patiënt een van de volgende limieten:

   • Alaninetransaminase (ALT) > 1,5×ULN en/of aspartaataminotransferase (AST) > 1,5×ULN
   • Alkalische fosfatase (ALP) > 1,5×ULN
   • Totaal bilirubine (TBil) > 1,5×ULN, direct bilirubine > 1,5×ULN
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5
   • Serumcreatinine (Scr) > 1,5×ULN
   • Hematologische waarden buiten het normale bereik (hemoglobine: <110 g/l voor mannen, <100 g/l voor vrouwen, witte bloedcellen <3,0×10^9/l, neutrofielen <1,5×10^9/l, bloedplaatjes <100 ×10^9/L)
   • Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) > 6% of nuchtere bloedglucose > 6,1 mmol/l
4. Bij screening: klinisch significante abnormale vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtestresultaten of andere relevante bevindingen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor opname;
5. Volgens de beoordeling van de onderzoeker heeft de proefpersoon contra-indicaties voor het gebruik van corticosteroïden of aandoeningen die kunnen leiden tot een verergering van de aandoening;
6. Hepatitis A-virusinfectie, actieve of occulte hepatitis B-virusinfectie, actieve hepatitis C-virusinfectie, positief voor antilichamen tegen het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), positieve syfilistest, actieve of latente tuberculose (TB)-infectie;
7. Een significante voorgeschiedenis van leverziekte, zoals steatose, fibrose, niet-alcoholische steatohepatitis en cirrose, galziekten, binnen 6 maanden vóór ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, met uitzondering van het syndroom van Gilbert;
8. Geschiedenis van kwaadaardige tumoren;
9. Beeldvorming (leverechografie) die wijst op ernstige leverziekten zoals leverfibrose of cirrose;
10. Volgens de beoordeling van de onderzoeker heeft de proefpersoon vóór de screening een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, endocriene, renale, hematologische, neurologische, psychiatrische of andere systemische ziekten;
11. Geschiedenis van allergie voor menselijk serumalbumine;
12. Personen met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik (bijv. alcohol, heroïne, amfetaminen, enz.);
13. Proefpersonen die in het verleden op enig moment gentherapie hebben ondergaan.
14. Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen zonder gentherapie en die het onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 maanden (of vijf halfwaardetijden van het andere onderzoeksgeneesmiddel) voorafgaand aan de screening hebben ontvangen;
15. Proefpersonen met verhoogd alfa-foetoproteïne (AFP);
16. Andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor opname, zoals ernstige comorbiditeiten geassocieerd met PKU (bijv. nierinsufficiëntie of nierfalen, osteoporose, bloedarmoede, gastro-oesofageale reflux of maagzweer, depressieve stoornis, epilepsie, enz. );
17. Proefpersonen die meer dan 100 kg wegen;
18. Proefpersonen wier dagelijkse voeding een overmatige inname van natuurlijke eiwitten omvat (>2 g/kg/dag).