Biomarkers van neurodegeneratie en neuroplasticiteit bij patiënten met de ziekte van Parkinson behandeld door bilaterale M1-ITB's
17 februari 2025 bijgewerkt door: Instituto de investigación e innovación biomédica de Cádiz
Biomarkers van neurodegeneratie en neuroplasticiteit bij patiënten met de ziekte van Parkinson behandeld door intermitterende theta-burst-stimulatie over het bilaterale primaire motorgebied: een gerandomiseerde, dubbelblinde, schijn-gecontroleerde, crossover-studiestudie
Intermitterende Theta-Burst-stimulatie (ITBS) is een veelbelovende therapeutische optie voor patiënten met de ziekte van Parkinson.
Een studie met 24 patiënten zal de effectiviteit ervan beoordelen bij het verlichten van klinische tekorten.
Patiënten zullen 5 sessies van ITB's ondergaan over de bilaterale M1 en een uitspoelingsperiode van 3 maanden.
Motorevaluatie, neurocognitieve beoordeling, serumbiomarkers van neurodegeneratie en neuroplasticiteit, en structurele en functionele MRI-evaluaties zullen worden uitgevoerd bij follow-upbezoeken.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond en doelstellingen:
Intermitterende theta-burst-stimulatie (ITBS) is een vorm van een patroon van exciterende transcraniële magnetische stimulatie die bemoedigende resultaten heeft opgeleverd als een aanvullende therapeutische optie om de opkomst van klinische tekorten bij Parkinson's Disease (PD) -patiënten te verlichten. Hoewel is aangetoond dat ITBS dopamine-afhankelijke cortico-striatale plasticiteit beïnvloedt, heeft weinig onderzoek de neurobiologische mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan de klinische verbetering van ITBS-inducatie. Hier is het primaire doel om te controleren of ITB's bilateraal geleverd over de primaire motorische cortex (M1) effectief is bij het verminderen van zowel het scoren van motorfunctioneren als niet-motorische symptomen in PD. De onderzoekers veronderstellen dat deze klinische verbeteringen na bilaterale M1-ITB's kunnen worden aangedreven door endogene dopamine-afgifte, die corticale prikkelbaarheid kan in evenwicht kunnen brengen en compenserende striatale volumeveranderingen kunnen herstellen, wat resulteert in verhoogde striataal-corticaal-cerebellaire functionele connectiviteit en neuroplasticiteitsmodificering kan .
Methoden:
In totaal zullen 24 PD-patiënten worden beoordeeld in een crossover, gerandomiseerde, dubbelblinde, schijn-gecontroleerde protocolonderzoek waarbij ITB's worden aangebracht via de bilaterale M1 (M1 ITBS). Patiënten die medicatie gebruiken, worden willekeurig toegewezen om echte ITB's of controle (schijn) stimulatie te ontvangen en zullen 5 sessies (1 week) ITB's ondergaan over de bilaterale M1 (1 week), een uitspoelingsperiode van 3 maanden en vervolgens 5 sessies (1 (1 week) van schijnstimulatie. Motorevaluatie zal worden uitgevoerd bij verschillende follow-upbezoeken, samen met een uitgebreide neurocognitieve beoordeling, evaluatie van M1-exciteerbaarheid, gecombineerde structurele magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en elektro-encefalografie en functionele MRI van ruststaten en functionele MRI en serumbiomarker Kwantificering van neuroaxonale schade, astrocytische reactiviteit , en neurale plasticiteit voorafgaand aan en na ITBS.
Discussie:
De bevindingen van deze studie zullen helpen bij het bijwerken van de efficiëntie van M1 ITB's voor de behandeling van PD en bieden verder specifieke neurobiologische inzichten in verbeteringen in motorische en niet -motorische symptomen bij deze patiënten. Dit nieuwe project heeft als doel meer gedetailleerde structurele en functionele hersenevaluaties op te leveren met behulp van een niet-invasieve benadering, met het potentieel om prognostische neuroprotectieve biomarkers te identificeren en structurele en functionele mechanismen van M1 ITBS-geïnduceerde plasticiteit in cortico-basale ganglia-circuit op te helderen. De huidige benadering kan neuromodulatieparadigma's aanzienlijk optimaliseren om de state-of-the-art en schaalbare revalidatie-behandeling te garanderen om motorische en niet-motorische symptomen van PD te verlichten.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
24
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Cadiz, Spanje, 11009
- Hospital Universitario Puerta del Mar
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gediagnosticeerd met PD volgens de diagnostische criteria van de Britse Parkinson's Disease Society Brain Bank Diagnostic Criteria (UK PDSBB)
- Ziekteduur van ten minste 5 jaar om het risico op het opnemen van levodopa-responsieve atypische Parkinsonism-patiënten te verminderen;
- Ziektesymptomatologie in de op medicatie-toestand op een H&Y schaal van II-III;
- Klinische en therapeutische stabiliteit in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan de wervingsperiode; En
- 45-75 jaar oud.
Uitsluitingscriteria:
- Gebrek aan een PD -diagnose die voldoet aan de Britse PDSBB -diagnostische criteria
- Aanwezigheid van een ernstige systemische ziekte
- Aanwezigheid van ernstige of matige cognitieve stoornissen vergelijkbaar met dementie, zoals onthuld door een MMP -score van ≤ 24
- Elke onbekwaam psychiatrische of andere klinische toestand die de juiste prestaties van dit protocol kan beïnvloeden, zoals elke dystonie en/of dyskinesie
- Patiënten die binnen 60 dagen amantadine ontvingen
- Elk teken van atypisch parkinsonisme, neurologische comorbiditeiten of geschiedenis van cranio -encefalisch traumatisme of epilepsie of enige andere contra -indicatie voor het ontvangen van neurostimulatie met TMS (bijv. Intracraniële magnetische implantaat, cardiale pacemaker)
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Echte ITBS
Intermitterende theta burst -stimulatie (ITBS) zal worden uitgevoerd met behulp van een 3 pulsuitbarstingen bij 50 Hz herhaald elke 200 ms en geleverd als korte treinen van 10 bursts die 2 seconden duren en een zwijgperiode van 8 s van 8 s, voor een totaal van 600 pulsen (20 (20 cycli van treinen) en een totale duur van 190 s.
Intensiteit van ITBS wordt toegediend aan de bilaterale M1 bij 80% van de actieve motordrempel (AMT) van elke patiënt.
|
Intermitterende theta burst -stimulatie zal worden uitgevoerd zoals gedetailleerd in de echte armbeschrijving
Andere namen:
|
|
Sham-vergelijker: Sham ITBS
De repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (RTMS) spoelstimulatie zal worden toegepast in dezelfde positie van de echte stimulatie.
Sham -stimulatie tijdens de behandeling zal dezelfde procedure volgen en beide spoelen zijn identiek in uiterlijk en produceren een soortgelijk geluid en sensatie, hoewel de schijnspoel geen stimulatie levert.
De patiënt hoort hetzelfde geluid van echte stimulatie, die slechts functioneel inactief zal zijn maar volledig zal worden uitgevoerd (voor de hele tijd van stimulatie)
|
Intermitterende theta burst -stimulatie zal worden uitgevoerd zoals gedetailleerd in de echte armbeschrijving
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinische motorverbetering
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot onmiddellijk na stimulatie, na 1 week, na 2 weken en na 4 weken.
|
Bewegingsstoornissen Society (MDS) Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Deel III (MDS-UPDRS III).
Deel III beoordeelde de motordekens van PD en werd toegediend door de beoordelaar (bereik 0-132).
Deel III bevatte 33 scores op basis van 18 items.
Voor elke vraag werd een numerieke score toegewezen tussen 0-4, waarbij 0 = normaal, 1 = licht, 2 = mild, 3 = matig, 4 = ernstig.
|
Veranderingen van basislijn tot onmiddellijk na stimulatie, na 1 week, na 2 weken en na 4 weken.
|
|
Veranderingen in de kwaliteit van leven en motorische complicaties
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar na stimulatie.
|
MDS -UPDRS (delen II - iv).
Deel II beoordeelde motorervaringen van het dagelijks leven (bereik 0-52).
Deel IV beoordeelde motorcomplicaties en bevatte 6 items.
Scorebereik: 0-24, 4 en lager is mild, 13 en hoger is ernstig
|
Veranderingen van basislijn naar na stimulatie.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in levodopa equivalent dagelijkse dosis (LEDD)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
Verandering in levodopa en dopamine equivalent dagelijkse doseringen (LEDD).
De doseringen van deze medicijnen worden berekend met behulp van gestandaardiseerde conversiefactoren om LEDD te verkrijgen.
Deze uitkomst is bedoeld om eventuele veranderingen in de dagelijkse doseringen van deze medicijnen te meten in de loop van de studie of interventie.
|
Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
|
Verandering in de vermoeidheidsschaal van Parkinson (PFS-16)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
De PFS-16 is een schaal met 16 items op de patiënt op basis van recente gevoelens en ervaringen in de afgelopen twee weken.
Negen items behandelen de impact van vermoeidheid op het dagelijkse functioneren en activiteiten, waaronder socialisatie en werk, maar niet specifiek oefenen en zeven items maken gebruik van de aanwezigheid of afwezigheid van de subjectieve ervaring van vermoeidheid met de nadruk op de fysieke effecten van vermoeidheid.
De scoringsmogelijkheden zijn 1 voor "zeer mee oneens" en 5 voor "zeer mee eens".
Op basis van het totaal van de scores wordt een ordinale PFS -score van 16 tot 80 toegepast.
|
Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
|
Verandering in kwaliteit van leven gemeten met de Parkinson Disease Questionnaire-39 (PDQ-39)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
Mobiliteit impact zoals beoordeeld door PDQ-39 Mobility Dimension (Vragen #1-10 van de totale PDQ-39-vragenlijst).
Scores zijn op een 0-4 Likert-schaal (lagere scores die gelijk zijn aan een betere kwaliteit van leven), samengevat en vervolgens omgezet in de totale PDQ-39 die varieert van 0-100.
Lagere scores vertegenwoordigen een betere kwaliteit van leven.
|
Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
|
Screening van cognitieve functie door MMP
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
Mini Mental Parkinson (MMP) is een korte vragenlijst afgeleid van het Mini -mentale toestandonderzoek en gebruikt voor de beoordeling van de algemene cognitieve functie bij PD -patiënten.
Deze test wordt geëvalueerd op maximaal 32 punten.
De aanwezigheid van ernstige of matige cognitieve stoornissen vergelijkbaar met dementie wordt aangegeven door een score van ≤ 24.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Screening van frontale lobfunctie gerelateerde activiteiten door frontale beoordelingsbatterij (FAB)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
Frontale beoordelingsbatterij (FAB) is een korte batterij bestaande uit 6 subtests gerelateerd aan verschillende frontale lobfuncties.
De maximale score die in deze test moet worden verkregen, is 18 punten.
Om te overwegen dat het onderwerp wijzigingen in de frontale lob en daarom gewijzigde uitvoerende functies presenteert, moet zijn score gelijk zijn aan of minder dan 11 punten.
|
Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
|
Screening van visuospatiaal geheugen door Benton visuele retentietest (BVRT)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
Benton visuele retentietest (BVRT) is een test die wordt gebruikt voor de evaluatie van visuospatiaal geheugen.
In ons protocol zijn we van plan om het multiple choice -formaat van toediening te gebruiken, dat bestaat uit stimuluspresentatie gevolgd door verhulling voor onmiddellijke herkenning van één item uit vier antwoordopties (specifiek de M -vorm).
De prestaties worden 0-10 gescoord op basis van de juiste tekeningreconstructie.
|
Veranderingen van basislijn naar na stimulatie
|
|
Beck Depression Inventory-II (BDI-II)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
In de BDI-II duidt een score van 0-13 aan afwezigheid van depressie, 14-19 milde depressie, 20-28 matige depressie en 29-63 ernstige depressie.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Hamilton-beoordelingsschaal voor angst (HAM-A)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
In de HAM-A heeft een scorebereik van 0 tot 56, waar hogere scores worden geassocieerd met hogere ernstangst.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Starkstein Apathy Scale (SAS)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
De SAS heeft 14 items, beoordeeld op een 4-puntsschaal met hogere waarden die meer apathie aangeven
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Schaal voor de evaluatie van neuropsychiatrische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson (Send-PD)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
De Send-PD is een schaal van 12 items verdeeld in drie subschalen: psychotische symptomen, stemming/apathie en impulscontroledrag.
Items worden beoordeeld van 0 (niet aanwezig) tot 4 (zeer ernstig)
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Parkinson's Psychosis Questionnaire (PPQ)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
De PPQ is een screeningstool dat wordt gebruikt om de frequentie en ernst van vroege tekenen en psychotische symptomen van PD te meten en bestaat uit zes items, elk beoordeeld van 1 (geen symptomen) tot 4 (extreme symptomen); De totale score varieert van 6 tot 24 punten.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Frontal Systems Behaviour Scale (FRSBE)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
De FRSBE is een zelfrapportale schaal die is ontworpen om de gedragsveranderingen te beoordelen die kunnen optreden in relatie tot frontale systeemdisfunctie.
Elk item wordt beoordeeld op een 1-5 Likert-schaal.
Ruwe scores voor de drie subschalen (apathie, disinhibitie en uitvoerende disfunctie) en het totaal worden gerapporteerd als t -scores.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Vragenlijst voor impulsief-compulsieve aandoeningen bij de ziekte van Parkinson (Quip)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
De Quip is een screeningvragenlijst die is ontwikkeld voor de beoordeling van impulsief-compulsieve aandoeningen (ICD's) en aanverwant gedrag.
Het maakt gebruik van een 5-punts Likert-schaal (score 0-4 voor elke vraag) om de gedragsfrequentie te meten.
Scores voor elke ICD's en gerelateerde aandoeningen variëren van 0 tot 16 en de totale quip -score voor alle ICD's en gerelateerde aandoeningen gecombineerd variëren van 0 tot 112, met een hogere score die een grotere ernst (dwz frequentie) van symptomen aangeeft.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Centre for Neurologic Study-Labber Scale (CNS-LS)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
Het CNS-LS is een screeninginstrument dat bestaat uit zeven items die door de patiënt worden gescoord volgens de waargenomen frequentie van pseudobulbar affect (PBA) -afleveringen in de afgelopen week.
Een CNS-LS-score van 13 of hoger kan PBA suggereren.
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Corticale exciteerbaarheid TMS-EMG-maatregelen
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn naar onmiddellijk na stimulatie
|
De volgende transcraniële magnetische stimulatie (TMS)-afgeleide metingen van corticale exciteerbaarheid met behulp van elektromyografie (EMG) -parameters van corticale exciteerbaarheid zullen worden verkregen na stimulatie van de eerste dorsale interosseous (FDI) spierhotspot van het mappingrooster: de rustmotordrempel (RMT) (RMT) (RMT) (RMT) (RMT) ; de actieve motordrempel (AMT); Twintig enkele pulsen ("20T"); en de corticale stille periode (CSP)
|
Veranderingen van basislijn naar onmiddellijk na stimulatie
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
EEG-activiteit in rusttoestand
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 3 dagen na stimulatie
|
Power Spectral Density (PSD) analyse van delta, theta, alfa, bèta, gamma-ritmes en functionele connectiviteitsmetingen (bijv. Coherentie, synchronisatiemaatregelen van grafiektheorie-metrics) van EEG-signaal geregistreerd tijdens gesloten ogen (4 min) en ogen- Open (4 min) voorwaarden
|
Veranderingen van basislijn tot 3 dagen na stimulatie
|
|
Structurele MRI - T1 -gewogen (T13D)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 1 week na stimulatie
|
Maatregelen van globale en regionale grijze stof (GM) volume en corticale dikte (CT) veranderingen in magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) door op voxel gebaseerde morfometrie (VBM) maatregelen
|
Veranderingen van basislijn tot 1 week na stimulatie
|
|
Rust-toestand functionele fMRI
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 1 week na stimulatie
|
Met behulp van baseline ITBS Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging (FMRI), zullen veranderde hersennetwerken geassocieerd met PD worden geïdentificeerd door onafhankelijke componentanalyse (ICA) en zaad-tot-voxel en zaad-tot-seed functionele connectiviteitsmaten tussen patiënten en controles.
|
Veranderingen van basislijn tot 1 week na stimulatie
|
|
Serum -eiwitkwantificering van neurofilamentlicht (NFL) -eiwit
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 1 week na stimulatie
|
Kwantificering van serum NFL-niveaus door één-molecuul test (SimoA; SR-X ™ Biomarker Detection System)
|
Veranderingen van basislijn tot 1 week na stimulatie
|
|
Kwantificering van serumeiwitten van gliale fibrillair zuur -eiwit (GFAP)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
Kwantificering van serum GFAP-niveaus door één-molecuul test (SimoA; SR-X ™ Biomarker Detection System)
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
|
Kwantificering van serumeiwitten van van hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF)
Tijdsspanne: Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
Kwantificering van serum BDNF-niveaus door één-molecuul test (SimoA; SR-X ™ Biomarker Detection System)
|
Veranderingen van basislijn tot 2 weken na stimulatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Javier J. Gonzalez-Rosa, PhD, University of Cadiz & Institute of Biomedical Research Cadiz (INiBICA)
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 juni 2022
Primaire voltooiing (Werkelijk)
12 februari 2024
Studie voltooiing (Werkelijk)
12 april 2024
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
2 september 2023
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
17 februari 2025
Eerst geplaatst (Werkelijk)
25 maart 2025
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
25 maart 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
17 februari 2025
Laatst geverifieerd
1 februari 2025
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PD-iTBS-2169-N-19
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
De geanonimiseerde onbewerkte gegevens die in de huidige studie zijn geanalyseerd, zijn op redelijk verzoek beschikbaar aan de overeenkomstige auteur voor replicatieprocedures en resultaten.
De resultaten die uit het project zijn afgeleid, worden gepubliceerd in klinische en neurowetenschappelijke tijdschriften.
IPD-tijdsbestek voor delen
Zodra de belangrijkste resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd
IPD-toegangscriteria voor delen
De geanonimiseerde onbewerkte gegevens die in de huidige studie zijn geanalyseerd, zijn op redelijk verzoek beschikbaar.
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ANALYTIC_CODE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .