Fase 1-studie van intrathecale azacitidine en nivolumab bij patiënten met recidiverende hooggrade glioom

Inclusiecriteria

1. Voor patiënten leeftijd ≥ 18: bekwaam en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. Voor patiënten van 13-17 jaar: ouder/voogd van adolescente patiënt moet de mogelijkheid hebben om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Adolescente patiënten moeten de mogelijkheid hebben om schriftelijke geïnformeerde instemming te bieden.
3. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle proefprocedures en beschikbaarheid voor de duur van de proef
4. Histologisch bevestigde diagnose van Wereldgezondheidsorganisatie Grade IV hoog-graad glioom. Eligible diagnoses include: Glioblastoma (IDH-wildtype), Gliosarcoma, Diffuse Midline Glioma (H3 K27-altered), diffuse hemispheric glioma (H3 G34-mutant), diffuse pediatric-type high-grade glioma (H3 and IDH-wildtype), Astrocytoma IDH-mutant (Grade 4)
5. Eerdere eerstelijnsbehandeling met ten minste radiotherapie (en temozolomide in het geval van glioblastoom of astrocytoma idh-mutant (graad 4))
6. Gedocumenteerd recidief door diagnostische biopsie of contrastversterkte magnetische resonantie-beeldvorming (MRI) per RANO 2.0-criteria
7. Ten minste één meetbare laesie per RANO 2.0 voldoet aan de volgende criteria: contrastverbetering of niet-versterkende laesies met duidelijk gedefinieerde marges door MRI-scan, met beide loodrechte diameters op een enkele plak van ten minste 10 mm, zichtbaar op twee of meer plakjes die bij voorkeur zijn, 3 mm uit elkaar met 0 mm Interslip-gerslices GAP.
8. Leeftijd ≥ 13
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (leeftijd ≥ 16) of Lansky van ≥ 60 (leeftijd <16)
10. Ziektstatus bevestigd met basislijnbeeldvorming uitgevoerd binnen 28 dagen na dag 1 van de proefbehandeling. Patiënten met extracraniële metastatische of leptomeningale ziekte worden uitgesloten (zie paragraaf 5.2)
11. Proefpersonen moeten een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gedurende ten minste 7 dagen vóór de inschrijving

12. Patiënten moeten orgel- en mergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

    Subsidiabiliteitsrichtlijnen van orgel- en mergfunctie Hematologisch absolute neutrofiltelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l Pt/INR en PTT ≤ 1,5 x uln hepatisch bilirubine ≤ 1,5 x uln ≤ 1,5 x uln (behalve de subsections 3,0 mg/dl AST en Alt ≤ 3,0 x uln niercreatinine of berekende creatinineklaring of 24-uurs urinecreatinineklaring ≤ 2 x uln

    • 50 ml/min
    • 50 ml/min
13. Vrouwen van het vruchtbaar potentieel (WOCBP) moeten binnen 24 uur na starttherapie een negatief serum- of urine -zwangerschapstest hebben
14. WOCBP moet ermee instemmen instructies te volgen voor anticonceptiemethoden
15. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen instructies te volgen voor anticonceptiemethoden

16. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen adviseren die seksueel actief zijn met WOCBP over het belang van zwangerschapspreventie en implicaties van een onverwachte zwangerschap. Minimaal moeten onderwerpen akkoord gaan met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is: beginnend bij ICF of de eerste dosis en 6 maanden na de laatste dosis proefbehandeling doorgaan:

    Zeer effectieve methoden van anticonceptie mannelijke condooms met zijkicide hormonale methoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ring, injectables, implantaten en intra-uteriene apparaten (spiraaltje) niet-hormonale spiraaltasje tubale ligatie vasectomie volledige onthouding

    Minder effectieve methoden voor anticonceptie diafragma met spermicide cervicale dop met spermicide vaginale spons mannelijk condoom zonder spermicide progestine alleen pillen vrouwelijk condoom

17. Een interval van ≥ 2 weken na een grote operatie
18. Een interval van ≥ 4 weken na chemotherapie, radiotherapie of andere onderzoeksmiddelen

Uitsluitingscriteria

1. Aanwezigheid van extracraniële metastatische of leptomeningale ziekte
2. Patiënten met diffuus intrinsiek pontine glioom, gedefinieerd als tumoren met een pontine -epicentrum en diffuse betrokkenheid van de pons
3. Patiënten mogen geen actieve auto -immuunziekte hebben die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist (b.v. Gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen)
4. Eerdere azacitidine voor de behandeling van kanker (eerdere toediening van nivolumab of andere immuuncontrolepuntremmer is toegestaan)
5. Proefpersonen met belangrijke medische, neurologische of psychiatrische aandoening die niet in staat zijn om niet in staat te zijn volledig te voldoen aan proeftherapie of beoordelingen
6. Positieve test voor hepatitis B- of C -virus dat acute of chronische infectie aangeeft, gezien het risico op reactivering met remming van checkpoint
7. Bekende geschiedenis van het testen van positief voor HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), vanwege de onbekende effecten van HIV op de immuunrespons op intrathecale azacitidine en nivolumab
8. Patiënten met een geschiedenis van pneumonitis
9. Bewijs van actieve infectie die behandeling vereist met IV -antibiotica ≤ 7 dagen voorafgaand aan de start van proeftherapie.
10. Geschiedenis van allergie voor proefcomponenten van proefpersonen
11. Gevangenen of onderwerpen onvrijwillig opgesloten

Patiënten van alle geslachten, rassen en etnische groepen worden uitgenodigd om deel te nemen.