Studio di fase 1 di azacitidina intratecale e nivolumab in pazienti con glioma di alto grado ricorrente

Criteri di inclusione

1. Per i pazienti di età ≥ 18: capaci e disposti a fornire un consenso informato scritto
2. Per i pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni: genitore/tutore di pazienti adolescenti deve avere la possibilità di fornire un consenso informato scritto. I pazienti adolescenti devono avere la capacità di fornire un consenso informato scritto.
3. Ha dichiarato la volontà di rispettare tutte le procedure di prova e la disponibilità per la durata del processo
4. Diagnosi istologicamente confermata del glioma di alta qualità dell'Organizzazione mondiale della sanità. Le diagnosi ammissibili includono: glioblastoma (IDH-WildType), gliosarcoma, glioma della linea mediana diffusa (alterato di H3 K27), glioma emisferico diffuso (mutante H3 G34), grado di livello pediatrico diffuso 4)
5. Precedente trattamento di prima linea con almeno radioterapia (e temozolomide nel caso del glioblastoma o dell'astrocitoma IDH-mutante (grado 4))
6. Ricorrenza documentata mediante biopsia diagnostica o risonanza magnetica potenziata dal contrasto (MRI) per criteri Rano 2.0
7. Almeno una lesione misurabile per Rano 2.0 che soddisfa i seguenti criteri: lesioni che migliorano il contrasto o non migliorano con margini chiaramente definiti mediante scansione MRI, con entrambi i diametri perpendicolari su una singola fetta di almeno 10 mm, visibili su due o più fette che sono preferibilmente, al massimo, a 3 mm a parte 0-mm.
8. Età ≥ 13
9. Stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0-2 (età ≥ 16) o Lansky di ≥ 60 (età <16)
10. Lo stato della malattia confermata con l'imaging basale eseguito entro 28 giorni dal giorno 1 dal trattamento della sperimentazione. Saranno esclusi i pazienti con malattia metastatica extracranica o leptomeningea (vedere la sezione 5.2)
11. I soggetti devono essere in una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'iscrizione

12. I pazienti devono avere una funzione di organo e midollo come definito di seguito:

    Linee guida per l'ammissibilità della funzione di neutrofili assoluti ematologici di organo e del midollo (ENC) ≥ 1,5 x 109/L Emoglobina ≥ 9,0 g/dl piastrine ≥ 75 x 109/l Pt/INR e PTT ≤ 1,5 x Uln epatico bilirubina totale ≤ 1,5 x 3,0 mg/dl AST e alt ≤ 3,0 x ULN creatinina renale o clearance della creatinina calcolata o clearance della creatinina di urina 24 ore su 24 ≤ 2 x Uln

    • 50 ml/min
    • 50 ml/min
13. Le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP) devono avere un siero negativo o un test di gravidanza nelle urine entro 24 ore dalla terapia iniziale
14. WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione
15. Gli uomini che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione

16. Gli investigatori consiglieranno WoCBP e soggetti maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Al minimo i soggetti devono concordare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo è altamente efficace o meno efficace: a partire da ICF o prima dose e proseguendo 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento di prova:

    Metodi altamente efficaci di contraccezione preservativi maschili con metodi ormonali spermicidi tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) non ormonale di legatura IUD Vasinenza completa

    Metodi meno efficaci di contraccezione diaframma con cappuccio cervicale spermicida con preservativo maschio spugna vaginale spermicida senza progestin

17. Un intervallo di ≥ 2 settimane dalla chirurgia maggiore
18. Un intervallo di ≥ 4 settimane dalla chemioterapia, radioterapia o altri agenti investigativi

Criteri di esclusione

1. Presenza di malattia metastatica extracranica o leptomeningea
2. Pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso, definiti come tumori con un epicentro pontino e coinvolgimento diffuso dei ponti
3. I pazienti non devono avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. Uso di agenti modificanti della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi)
4. È consentita una precedente azacitidina per il trattamento del cancro (precedente somministrazione di nivolumab o altri inibitori del checkpoint immunitario)
5. Soggetti con importanti condizioni mediche, neurologiche o psichiatriche che sono giudicate incapaci di rispettare completamente la terapia o le valutazioni di prova
6. Test positivo per il virus dell'epatite B o C che indica un'infezione acuta o cronica, dato il rischio di riattivazione con inibizione del checkpoint
7. Storia nota di test positivo per l'HIV o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota, a causa degli effetti sconosciuti dell'HIV sulla risposta immunitaria all'azacitidina intratecale e al nivolumab
8. Pazienti con una storia di polmonite
9. Prove di infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici IV ≤ 7 giorni prima dell'inizio della terapia di prova.
10. Storia dell'allergia a componenti di droga di prova
11. Prigionieri o soggetti involontariamente incarcerati

I pazienti di tutti i sessi, razze ed etnie sono invitati a partecipare.