Studie fáze 1 s intratekálním azacitidinem a nivolumabem u pacientů s opakujícím se gliomem vysoce kvalitního

Kritéria pro zařazení

1. Pro pacienty ve věku ≥ 18: schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas
2. U pacientů ve věku 13-17 let: Rodič/zákonný pacienta dospívajícího musí mít schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas. Adolescentní pacienti musí mít schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
3. Uvedla ochota dodržovat všechny zkušební postupy a dostupnost po celou dobu trvání pokusu
4. Histologicky potvrzená diagnóza vysoce kvalitního gliomu Světové zdravotnické organizace IV. Mezi způsobilé diagnózy patří: glioblastom (IDH-WILDTYPE), gliosarkom, difúzní gliom střední linie (H3 K27-metryd), difúzní hemisférický gliom (H3 G34-mutant), difúzní pediatrický typ gliomu (H3 a IDH-WILDTYPE), astrocytoma idh-mutant (stupeň 4)
5. Předchozí léčba první linie s alespoň radioterapií (a temozolomidem v případě glioblastomu nebo astrocytomu IDH-mutant (stupeň 4))
6. Zdokumentovaná recidiva pomocí diagnostické biopsie nebo kontrastního zobrazování magnetická rezonance (MRI) na kritéria Rano 2.0
7. Alespoň jedna měřitelná léze na rano 2.0 splňuje následující kritéria: kontrastní nebo ne-vylepšující léze s jasně definovanými okraji MRI skenováním, s oběma kolmými průměry na jednom řezu nejméně 10 mm, viditelné na dvou nebo více řezech, které jsou s výhodou, ve většině, na většině, 3 mm od sebe, s 0 mm mezery.
8. Věk ≥ 13
9. Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) Performance 0-2 (věk ≥ 16) nebo Lansky ≥ 60 (věk <16)
10. Stav onemocnění potvrzený výchozím zobrazením proveden do 28 dnů 1 denní zkušební léčby. Vyloučeni budou pacienti s extrakraniální metastatickou nebo leptomeningální onemocnění (viz oddíl 5.2)
11. Subjekty musí být na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů po dobu nejméně 7 dnů před zápisem

12. Pacienti musí mít funkci orgánů a dřeně, jak je definováno níže:

    Eligibility Guidelines of Organ and Marrow Function Hematologic Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL Platelets ≥ 75 x 109/L PT/INR and PTT ≤ 1.5 X ULN Hepatic Total bilirubin ≤ 1.5 X ULN (except subjects with known Gilbert syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dl AST a alt ≤ 3,0 x renální kreatinin ul nebo vypočítaná clearance kreatininu nebo 24hodinová clearance moči ≤ 2 x Uln

    • 50 ml/min
    • 50 ml/min
13. Ženy s plodným potenciálem (WOCBP) musí mít negativní test těhotenství v séru nebo moči do 24 hodin od zahájení terapie
14. WOCBP musí souhlasit s pokyny pro metody antikoncepce
15. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s pokyny pro metody antikoncepce

16. Vyšetřovatelé budou poradit s subjekty WOCBP a mužským subjektům, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP o důležitosti prevence těhotenství a důsledků neočekávaného těhotenství. Při minimálním subjektu se musí dohodnout s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda byla vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná nebo méně účinná: počínaje první dávkou a pokračováním 6 měsíců po poslední dávce zkušebního ošetření:

    Vysoce účinné metody antikoncepčních mužských kondomů s spermicidovými hormonálními metodami, včetně kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek, vaginálního prstence, injekčních, implantátů a intrauterinních zařízení (IUD) Neormonální IUD tubální ligace Úplná abstinence

    Méně účinné metody antikoncepce membrány se spermicidem cervikálním uzávěrem se spermicidem vaginální houba samčí kondom bez spermicid progestin pouze pilulky ženské kondom

17. Interval ≥ 2 týdny od velké chirurgie
18. Interval ≥ 4 týdny od chemoterapie, radioterapie nebo jiných vyšetřovacích látek

Kritéria vyloučení

1. Přítomnost extrakraniálního metastatického nebo leptomeningového onemocnění
2. Pacienti s difúzním vnitřním pontinem gliomem, definovaní jako nádory s pontinovým epicentrem a rozptýleným postižením ponů
3. Pacienti nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu za poslední 2 roky (např. Použití látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků)
4. Předchozí azacitidin pro léčbu rakoviny (je povoleno předchozí podávání nivolumabu nebo jiného inhibitoru imunitního kontrolního bodu))
5. Subjekty s hlavním lékařským, neurologickým nebo psychiatrickým stavem, u nichž se považuje za schopnost plně dodržovat zkušební terapii nebo hodnocení
6. Pozitivní test na virus hepatitidy B nebo C naznačující akutní nebo chronickou infekci, vzhledem k riziku reaktivace inhibice kontrolního bodu
7. Známá historie testování pozitivního na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), kvůli neznámým účinkům HIV na imunitní odpověď na intratekální azacitidin a nivolumab
8. Pacienti s anamnézou pneumonitidy
9. Důkaz aktivní infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky ≤ 7 dní před zahájením pokusné terapie.
10. Historie alergie na komponenty léků
11. Vězni nebo subjekty nedobrovolně uvězněni

K účasti jsou vyzváni pacienti všech pohlaví, ras a etnik.