Een studie van teclistamab en mezigdomide bij mensen met multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met terugval of refractair multipel myeloom die zijn behandeld met een proteasoomremmer, een IMID en een anti-CD38-antilichaam. Patiënten die zijn behandeld met ten minste 2 eerdere therapielijnen komen in aanmerking. Multipel myeloom wordt gedefinieerd door de International Myeloma Working Group (IMWG) bijgewerkte criteria.

2. Patiënten moeten meetbare ziekte hebben gedefinieerd door een of meer van de volgende:

   1. Serum myeloom (M) -proteïne groter dan of gelijk aan 0,5 g/dl (5 g/L).
   2. Urine M-eiwit groter of gelijk aan 200 mg/24 uur.
   3. Betrokken lichte keten (kappa of lambda)> 10 mg/dl met een abnormale kappa: lambda -verhouding

   4. Plasmacytoma (s) die nieuw of zeker verhoogd is geverifieerd door beeldvorming of biopsie.

      Verhoging wordt gedefinieerd als een 50% en ten minste 1 cm toename zoals serieel gemeten door de som van de producten van de dwarsdiameters van de meetbare laesie.

   5. Een beenmergbiopsie die> 30% infiltratie van klonale plasmacellen aantoont.
3. Patiënten die eerdere BCMA-gerichte therapie hebben ontvangen> 60 dagen eerder, inclusief antilichaam medicijnconjugaten of chimere antigeenreceptor T-cel [CAR T] komen in aanmerking. De aanwezigheid van BCMA op het celoppervlak moet worden bevestigd bij patiënten die zijn behandeld met eerdere op BCMA gerichte therapieën. Eerdere behandeling met BCMA -gerichte bispecifieke antilichamen is niet toegestaan.
4. Patiënten die bispecifieke antilichamen hebben ontvangen> 60 dagen eerder met andere doelen dan BCMA komen in aanmerking.
5. Patiënten die allogene stamceltransplantatie hebben ontvangen> 6 maanden eerder komen in aanmerking.
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1. PS-2 is toegestaan als PS uitsluitend te wijten is aan botpijn.

8. Vul de criteria voor voldoende orgaansysteemfunctie op basis van veiligheidsbeoordelingen:

   Hematologic:

   • Hemoglobine ≥8 g/dl (zonder eerdere RBC -transfusie binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest; Recombinant humaan erytropoëtine -gebruik is toegestaan)
   • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,0 × 109/l (eerdere groeifactorondersteuning is toegestaan, maar moet 7 dagen zonder ondersteuning zijn voor G-CSF of GM-CSF en gedurende 14 dagen voor Pegylated-G-CSF)
   • Bloedplaatjes ≥50 × 10^9/l zonder transfusie -ondersteuning of trombopoietine -receptoragonist binnen 7 dagen vóór het laboratoriumtest

   Scheikunde:

   • Totaal bilirubine ≤1,5 × uln; (behalve bij personen met aangeboren bilirubinemie, zoals het Gilbert -syndroom (in welk geval als totaal bilirubine> 2 × uln is, dan is direct bilirubine ≤1,5 x uln vereist)
   • AST en Alt ≤2,5 × uln
   • EGFR ≥30 ml/min berekend door CKD-EPI-formule aangepast voor lichaamsoppervlak (BSA): (ml/min/1.73 M2) x BSA/1.73)
   • Serum calcium gecorrigeerd voor albumine ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/L) of vrij geïoniseerd calcium ≤6. mg/dl (≤1,6 mmol/l)
9. Opgeloste acute effecten van eerdere therapie op de ernst van de basislijn of CTCAE -kwaliteit ≤ 1, met uitzondering van perifere neuropathie die toe te schrijven is aan bortezomib.

10. Vrouwelijke deelnemers: een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden is van toepassing:

    ° is geen vrouw met een vruchtbare potentieel (WOCBP)

    Nonchildebaring -potentieel wordt als volgt gedefinieerd (door andere medische redenen):

    • ≥45 jaar oud en heeft voor> 1 jaar geen menstruatie gehad
    • Patiënten die al 2 jaar amenorroeisch zijn geweest zonder geschiedenis van een hysterectomie en oophorectomie, moeten een follikelstimulerende hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij evaluatie van de screening
    • Posthysterectomie, post-bilaterale oophorectomie of post-tubale ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of oophorectomie moet worden bevestigd met medische dossiers van de werkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Tubale ligatie moet worden bevestigd met medische dossiers van de werkelijke procedure of
    • Is een WOCBP en stemt ermee in om twee verschillende anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief zijn (met een faalpercentage van <1% per jaar), bij voorkeur met lage gebruikersafhankelijkheid, tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis studieinterventie.
    • WOCBP moet twee negatieve serum- of urine-zwangerschapstests hebben met 10-14 dagen tussen voorafgaand aan de behandeling met mezigdomide. De laatste moet binnen 15 dagen na het starten van mezigdomide zijn. WOCBP moet ermee instemmen om twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. koper-bevattend intra-uteriene apparaat, vastgesteld gebruik van mondelinge, ingevoegde, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methode van anticonceptie, of mannelijke/vrouwelijke sterilisatie, enz.
    • WOCBP moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren voor de reproductie in deze periode. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode evalueren in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie.

    De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische geschiedenis, de menstruatie geschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een bijna onopgemerkte zwangerschap te verminderen. Zwangerschapspreventie Tijdens de behandeling van mezigdomide is alles wat WOCBP moet akkoord gaan en zich houden aan alle test- en anticonceptievereisten in het Mezigddomide Global Signancy Prevention Plan (PPP). Duur van anticonceptie voor WOCBP moet in overeenstemming zijn met de Global PPP van Mezigdomide

11. Mannelijke deelnemers: mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen als ze akkoord gaan met het volgende: mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om volledige onthouding te oefenen of ermee instemmen om een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere partner of een WOCBP terwijl ze mezigdomide nemen, tijdens dosis onderbrekingen, en 28 dagen na de laatste dosis mezig. procedure). Zie Mezigdomide Global PPP, bijlage 3. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om sperma niet te doneren voor reproductie in deze periode.
12. Ondertekend en gedateerde geïnformeerde toestemming door deelnemer aan de studie.
13. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een BCMA -gericht bispecifiek antilichaam
2. Eerdere behandeling met mezigdomide
3. Systemische anti-myelomatherapie (inclusief systemische steroïden) binnen ≤14 dagen, of plasmaferese binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn.
4. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen.
5. Stralingstherapie binnen ≤14 dagen voorafgaand aan de invoer van de studie (botlaesies die bestraling vereisen, kunnen worden behandeld met beperkte [d.w.z. ≤ 25% beenmerg in veld] radiotherapie gedurende deze periode).
6. Patiënten met een geschiedenis van autologe stamceltransplantatie binnen 60 dagen of allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie.
7. Patiënten met primaire AL -amyloïdose worden uitgesloten.
8. De deelnemer mag geen grote operatie hebben gehad ≤4 weken voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling.
9. Bewijs van actieve interne bloedingen.
10. Aanwezigheid van actieve nierconditie. Deelnemers met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van multipel myeloom komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze voldoen aan de gegeven criteria
11. Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, of anderszins stabiele chronische leverziekte per beoordeling van de onderzoeker).

12. Het onderwerp heeft een actieve of eerdere geschiedenis van maligniteit, anders dan multipel myeloom, tenzij het onderwerp vrij is van de ziekte of medisch stabiel is gedurende ≥ 2 jaar. De enige toegestane uitzonderingen zijn de onderstaande vermelde maligniteiten die in de afgelopen 24 maanden worden behandeld en die worden als genezen beschouwd:

    • Niet-spoedige invasieve blaaskanker
    • Niet-melanoom huidkanker behandeld met curatieve therapie of gelokaliseerd melanoom behandeld met alleen curatieve chirurgische resectie
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    • Carcinoom in situ van de borst
    • Gelokaliseerde prostaatkanker (M0, N0) met een Gleason -score ≤7a, alleen lokaal behandeld (RP/RT/focale behandeling) De deelnemer mag geen actieve therapie ontvangen, anders dan hormonale therapie voor deze ziekte. De aanwezigheid van prostaatkanker met een laag risico per NCCN bij actieve toezicht is toegestaan.

13. Bewijs van cardiovasculair risico inclusief een van de volgende:

    • Bewijs van huidige klinisch significante onbehandelde aritmieën, inclusief klinisch significante ECG -afwijkingen, waaronder 2e graad (Mobitz Type II) of 3e graad atrioventriculair (AV) blok.
    • Geschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (inclusief onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypass -enten binnen 3 maanden na screening
    • Klasse III of IV Hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.
14. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reactie op geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan teclistamab of mezigdomide, of een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
15. Zwangere of lacterende persoon.
16. Actieve infectie die behandeling vereist.

17. Deelnemer heeft de infectie van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) gekend, tenzij de deelnemer aan alle volgende criteria kan voldoen:

    1. Gevestigde antiretrovirale therapie (ART) gedurende ten minste 4 weken en hiv virale belasting <400 kopieën/ml, en
    2. CD4+ T-cel (CD4+) telt ≥350 cellen/μl, en
    3. Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntie S-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden.

    OPMERKING: Er moet rekening worden gehouden met kunst en profylactische antimicrobiële middelen die een interactie tussen geneesmiddelen en/of overlappende toxiciteiten kunnen hebben met Teclistamab of mezigdomide of andere combinatieproducten als relevant.

18. Aanwezigheid van hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) of hepatitis B -kernantilichaam (HBCAB bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling). Opmerking: Deelnemers met positief hepatitis B -antilichaam als gevolg van voorafgaande opgeloste ziekte kunnen worden ingeschreven, alleen als een bevestigende negatieve hepatitis B DNA -test wordt verkregen.
19. Actieve hepatitis C-infectie zoals gemeten door positief hepatitis C-virus (HCV) -RNA-testen. Onderwerpen met een geschiedenis van HCV -antilichaampositiviteit moeten HCV RNA -testen ondergaan. Het resultaat moet negatief zijn voor het in aanmerking komen van proef.
20. Elke serieuze en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische aandoeningen of andere aandoeningen (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de deelnemer kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures.
21. Toediening van sterke CYP3A-modulatoren of protonpompremmers (bijv. Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) binnen 2 weken na startende studiebehandeling.