Effect van een verzachtende crème met een melk-bioactief peptide op klinische tekenen, pruritus en bacteriële kolonisatie van milde atopische dermatitis huidlaesies bij de pediatrische populatie (AD-GMP-SCORAD)

Atopische dermatitis is een chronische en recidiverende huidziekte die wordt gekenmerkt door intense jeuk, droge huid, ontsteking en, in sommige gevallen, eczeem. Hoewel het op elke leeftijd kan voorkomen, komt het vaker voor in de kindertijd, met een wereldwijde prevalentie geschat tussen 5% en 20% bij kinderen, en ongeveer 7,3% bij volwassenen. De impact op de kwaliteit van leven varieert van mild ongemak tot significante slaapstoornissen en beperkingen in dagelijkse activiteiten.

De pathogenese van atopische dermatitis is geassocieerd met structurele en functionele stoornissen van de epidermis, wat leidt tot ontsteking, disregulatie van T-helpercellen (Th1/Th2), verhoogde productie van immunoglobuline E en hyperactiviteit van mestcellen, die allemaal barrièreafwijkingen verergeren. De meest voorkomende barrièredefect is verminderde productie van filaggrine of andere hoornlaageiwitten, wat bijdraagt aan xerose en verhoogde vatbaarheid voor infecties. Bovendien vergemakkelijkt verminderde productie van antimicrobiële peptiden bacteriële kolonisatie.

De huidige behandeling van atopische dermatitis is gebaseerd op emolliëntia, lokale corticosteroïden en lokale of systemische calcineurineremmers, afhankelijk van de ernst en persistentie van de ziekte. Langdurig gebruik van deze geneesmiddelen kan echter leiden tot bijwerkingen zoals branderig gevoel, hypertrichose, teleangiëctasieën, huidatrofie, acne, folliculitis, contactdermatitis, nefrotoxiciteit, hepatotoxiciteit, aanvallen en neoplasma's. Daarom is er behoefte aan alternatieve behandelingen die de hoeveelheid en duur van geneesmiddelen kunnen verminderen en het herstel van de patiënt kunnen bevorderen.

Glycomacropeptide is een 64-aminozuur peptide afgeleid van rundercaseïne tijdens de kaasproductie door chymosine of tijdens de melkvertering door pepsine. Het is sterk geglycosyleerd, voornamelijk op serine- en threonineresiduen, met tetrasachariden die siaalzuur bevatten als een belangrijk onderdeel van zijn bioactiviteit. Klinische studies hebben de veiligheid van oraal glycomacropeptide bij mensen aangetoond, en meerdere biologische activiteiten zijn beschreven, waaronder ontstekingsremmende en anti-allergische effecten in preklinische modellen van astma, urticaria, voedselallergie en atopische dermatitis.

Wat de huid betreft, heeft glycomacropeptide gunstige effecten op keratinocyten getoond, waardoor ze beschermd worden tegen apoptose, ontsteking en oxidatieve stress, terwijl het hun migratie en proliferatie bevordert, processen die huidherstel ondersteunen bij atopische aandoeningen. Glycomacropeptide remt ook de activering van mestcellen en macrofagen, belangrijke immuuncellen die overvloedig aanwezig zijn in atopische dermatitislaesies en bijdragen aan chronische ontsteking.

Atopische dermatitis is geassocieerd met huiddysbiose, gekenmerkt door verminderde bacteriële diversiteit en overgroei van Staphylococcus aureus. In vitro-studies uit ons laboratorium tonen aan dat glycomacropeptide de groei van S. aureus of Staphylococcus epidermidis niet bevordert. In plaats daarvan remt het de adhesie van S. aureus aan humane keratinocyten en verbetert het daarentegen de adhesie van S. epidermidis, een commensale soort die bijdraagt aan huidhomeostase. Bovendien vermindert glycomacropeptide het vermogen van S. aureus om biofilms te vormen, een belangrijk persistentiemechanisme.

Deze bevindingen ondersteunen het potentieel van glycomacropeptide als een topisch therapeutisch kandidaat voor atopische dermatitis, werkend door modulatie van ontsteking, huidherstel en modulatie van het microbioom.

Dit is een gerandomiseerde, parallelle, dubbelblinde klinische studie. Het primaire doel is om het beschermende effect van topisch glycomacropeptide op de klinische tekenen en symptomen van atopische dermatitis bij kinderen te evalueren.

De secundaire doelstellingen zijn:

1. Bepalen of topisch glycomacropeptide veilig en goed verdragen wordt bij kinderen met atopische dermatitis.
2. Bepalen of topisch glycomacropeptide geassocieerd is met veranderingen in de ernst van atopische dermatitislaesies en de omvang van eczeem, gebaseerd op de SCORAD-index.
3. Bepalen of topisch glycomacropeptide de jeuk geassocieerd met eczeem vermindert en de slaapduur verbetert.
4. Bepalen of topisch glycomacropeptide geassocieerd is met verminderde S. aureus-kolonisatie op de huid.

De belangrijkste vragen die deze studie probeert te beantwoorden zijn:

• Vermindert glycomacropeptide de tekenen en symptomen gerelateerd aan atopische dermatitis in de pediatrische populatie?
• Verandert glycomacropeptide de kolonisatie van Staphylococcus-soorten in atopische dermatitislaesies in de pediatrische populatie? Studiepopulatie. Kinderen van 2 tot 12 jaar met een diagnose van atopische dermatitis bevestigd door de Hanifin en Rajka-criteria, en geclassificeerd als mild volgens de SCORAD-index (<25 punten). Deelnemers worden uitgesloten als ze buiten de leeftijdsgroep vallen, een SCORAD-score >25 hebben, gelijktijdige dermatosen hebben, een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor enige behandelingscomponenten, niet in staat zijn tot follow-upbezoeken of naleving van het behandelingsschema, of enige klinische aandoening die door de onderzoeker als ongeschikt wordt geacht.

Er zullen gegevensverificatieprocedures worden geïmplementeerd om precisie en consistentie te waarborgen. De database zal vooraf gedefinieerde regels bevatten voor bereiken en logische consistentiecontroles (bijvoorbeeld leeftijd 2-12 jaar, SCORAD <25 bij inclusie). Gegevens die buiten het verwachte bereik vallen of inconsistent zijn met andere velden, worden gemarkeerd voor beoordeling en gecorrigeerd of geannuleerd, afhankelijk van het geval.

Wervingsstrategie. Inschrijving zal worden uitgevoerd door samenwerking met lokale pediatrische, allergie- en immunologie-, en dermatologie medische verenigingen. Daarnaast zullen screeningscampagnes worden uitgevoerd op basisscholen om potentiële deelnemers te identificeren, gevolgd door gesprekken over toestemming van de voogd.

Steekproefomvang en interventies. In totaal zullen 20 in aanmerking komende deelnemers willekeurig worden toegewezen aan twee groepen:

1. Emolliënt crème met glycomacropeptide.
2. Emolliënt crème zonder glycomacropeptide (controle). Beide formuleringen zullen topisch worden aangebracht op atopische dermatitislaesies, tweemaal daags gedurende 4 weken. Deelnemers zullen wekelijkse follow-upbezoeken bijwonen voor klinische evaluatie en SCORAD-beoordeling. Bij het eerste bezoek zal een priktest worden uitgevoerd om overgevoeligheid voor crèmecomponenten uit te sluiten. Bovendien zullen huidmonsters worden verkregen door stripping bij baseline en bij het laatste bezoek om kolonisatie door Staphylococcus-soorten te kwantificeren.

Datadictionary voor studievariabelen:

De onafhankelijke variabelen van de studie omvatten:

• Geslacht: Gedefinieerd als morfologische verschillen tussen mannelijk en vrouwelijk. Het wordt verkregen uit het klinisch dossier en geclassificeerd als mannelijk of vrouwelijk.
• Leeftijd: Gedefinieerd als de tijdsperiode tussen geboorte en deelname aan de studie. Het wordt verkregen uit het klinisch dossier en uitgedrukt in volledige jaren, met een verwacht bereik van 2 tot 12 jaar.

De afhankelijke variabelen van de studie omvatten:

• Atopische dermatitis diagnose: Gedefinieerd als de aanwezigheid van een chronische en recidiverende huidziekte, bevestigd door het voldoen aan ten minste drie major en drie minor Hanifin en Rajka-criteria. Geclassificeerd als aanwezig of afwezig.
• Ernst van atopische dermatitis: Gedefinieerd als de objectieve en subjectieve klinische kenmerken van de ziekte, gemeten met behulp van de SCORAD-index. De ernst wordt gecategoriseerd als mild (<25), matig (25-50) of ernstig (>50).
• Exacerbatie: Gedefinieerd als de toename of terugkeer van symptomen na een symptoomvrije periode, ook gemeten door de SCORAD-index, en geclassificeerd als mild, matig of ernstig volgens dezelfde afkapwaarden.
• Remissieperiode: Gedefinieerd als de duur van afwezigheid van symptomen van atopische dermatitis. Het wordt gemeten in dagen, gebaseerd op klinische evaluaties.
• Exacerbatieperiode: Gedefinieerd als de duur van symptoomexacerbatie. Het wordt gemeten in dagen, gebaseerd op klinische evaluaties.
• Kolonisatie door S. aureus: Gedefinieerd als de aanwezigheid en hoeveelheid van deze opportunistische gram-positieve bacterie in atopische dermatitislaesies. Het wordt gemeten via huidstrippingmonsters geanalyseerd door kweek of PCR, uitgedrukt als kopieën van S. aureus femA-gen per ng totaal DNA.
• Verhouding van S. aureus tot S. epidermidis: Gedefinieerd als de relatie tussen een pathogene soort en een commensale soort van het cutane microbioom. Het wordt gemeten via huidstrippingmonsters geanalyseerd door kweek of PCR, uitgedrukt als de verhouding van DNA femA-genkopieën (S. aureus/S. epidermidis).
• Priktest: Gedefinieerd als een huidtest die mestcellen blootstelt aan allergenen om sensibilisatie te detecteren. Het wordt geregistreerd als positief wanneer een wheal van ≥3 mm groter dan de negatieve controle wordt waargenomen, en anders negatief.

Gegevensverzameling. Er zal een kwaliteitsborgingsplan worden geïmplementeerd om precisie en volledigheid van de verzamelde gegevens te waarborgen. Een pediatrisch allergoloog en de hoofdonderzoeker zullen de naleving van het protocol bij elke deelnemer toezien in alle klinische evaluaties, en laboratoriumprocedures zullen worden uitgevoerd volgens gestandaardiseerde protocollen.

Alle ontbrekende, niet-beschikbare of oninterpreteerbare gegevens worden geregistreerd als "ontbrekend". Gegevensinconsistenties of resultaten buiten bereik worden ook als ontbrekend beschouwd. De primaire analyse zal de beschikbare gegevens gebruiken zonder imputatie. Gegevens worden geanalyseerd met behulp van Prism GraphPad software, met toepassing van geschikte statistische methoden volgens de variabelen van belang.

Alle studierecords zijn beschikbaar voor beoordeling door de ethische commissie of externe auditors indien vereist.

Gegevensanalyse. De statistische analyse zal beschrijvende statistieken omvatten om basiskenmerken van deelnemers samen te vatten, inclusief gemiddelden, standaarddeviaties, frequenties en percentages, waar van toepassing. Vergelijkingen tussen studiegroepen worden uitgevoerd met behulp van Chi-kwadraattoetsen. Continue variabelen, inclusief SCORAD-indexscores, bacteriële kolonisatie (S. aureus-belasting en S. aureus/S. epidermidis-verhouding), en klinische uitkomsten zoals duur van remissie- en exacerbatieperioden, worden tussen groepen vergeleken met behulp van Student's t-toetsen. Statistische significantie wordt gesteld op p < 0,05, en analyses worden uitgevoerd met behulp van Prism GraphPad software.

Eindrapport en verspreiding. Op basis van de resultaten wordt een eindstudierapport opgesteld en wordt een wetenschappelijk manuscript opgesteld voor mogelijke publicatie.